انتخاب صفحه

فهرست مطالب

خلاصه فارسی……………………………………………………………………………………………………………. 1

برای دانلود رایگان قسمت های بیشتراز فایل به انتهای مطلب مراجعه کنید

فصل اول: کلیات

آملودیپین دارویی از خانواده بلوک کننده‌های طولانی اثر کانال‌های کلسیمی است که در درمان آنژین پایدار مزمن، آنژین وازواسپاستیک و فشار خون استفاده می‌شود. راه مصرف این دارو خوراکی است. راه خوراکی سهولت مصرف بالایی دارد. از جمله اشکال دارویی خوراکی، قرص‌ها هستند که با توجه به سهولت ساخت و پایداری مناسبی که دارند و همچنین هزینه کمتر، حمل و نقل راحت‌تر، جز اشکال دارویی پر مصرف هستند. بیش از 50% اشکال دارویی بازار را قرص‌ها تشکیل می‌دهند. به همین علت مصرف این شکل دارویی از اولویت بالایی برخوردار است. اما این شکل دارویی ایرادهایی نیز دارد. اولین ایرادی که به این شکل دارویی وارد می‌شود، مشکل بلع است. بعضی‌ از افراد از جمله کودکان و سالمندان توانایی بلع بالایی ندارند. همچنین افرادی که از بیماری اسکیزوفرنی رنج می‌برند، قرص را در دهان نگاه می‌دارند و آن را نمی‌بلعند. همچنین قرص بعد از بلع باید مراحلی را طی‌ کند. از جمله باز شدن، حل شدن و جذب. باز شدن و تبدیل به فرم محلول، فرایندی زمان‌بر است که موجب به تاخیر افتادن زمان شروع اثر دارو می‌شود و از این دیدگاه اشکال دارویی مایع بر اشکال دارویی جامد ارجحیت دارند. با توجه به اینکه اشکال دارویی مایع حجیم هستند، کاربرد آنها به طور نسبی‌ کمترا‌ز اشکال دارویی جامد می‌باشد. در سال‌های اخیر استفاده از قرص سریع باز شونده دهانی بیشتر از گذشته است، این قرص‌ها این قابلیت را دارند که پس از قرار گرفتن در دهان و تماس با بزاق باز شده و تبدیل به گرانول گردند و در مواردی به طور کامل حل شوند. این قرص‌ها می‌توانند در عین حال که مزایای شکل دارویی جامد را دارا هستند، پس از قرار گرفتن در دهان سریعاً به فرم سوسپانسیون و یا محلول در آمده و از آن پس مزایای اشکال دارویی مایع داشته باشند و امکان جذب سریع‌تر دارو و ورود سریع‌تر به جریان خون و سهولت بلع برای آن سطح شوند. با توجه به مشکلات بلع در سالمندان استفاده از این شکل دارویی برای قرص آملودیپین یک مزیت محسوب می‌شود. بنابراین هدف از این پایان‌نامه تهیه قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین mg5 است که بتواند سریع دارو را آزاد نماید و نیز مناسب‌ترین فرمولاسیون را داشته باشد.

1-2. بیان مساله

رایج‌ترین راه مصرف دارو، راه خوراکی است. راه خوراکی سهولت مصرف بالایی دارد و با توجه به سطح وسیع دستگاه گوارش، احتمال جذب وسیع را فراهم می‌کند. از جمله اشکال دارویی خوراکی، قرص‌ها هستند که با توجه به سهولت ساخت و پایداری مناسبی که دارند و همچنین هزینه کمتر، حمل و نقل راحت‌تر، جزء اشکال دارویی پر مصرف هستند. بیش از 50 درصد اشکال دارویی بازار را قرص‌ها تشکیل می‌دهند. به همین علت مصرف این شکل دارویی‌، از اولویت بالایی برخوردار است. یکی از ایرادهای قرص این است که برای افرادی که مشکل بلع دارند (کودکان و سالمندان) ایجاد مشکل می‌نماید و نیز قرص بعد از بلع باید مراحل باز شدن، انحلال و جذب را طی نماید. مرحله باز شدن و تبدیل به فرم محلول، فرآیندی زمان‌بر است که موجب تأخیر در شروع اثر درمانی می‌گردد و از این دیدگاه اشکال دارویی مایع بر اشکال دارویی جامد ارجحیت دارند. با توجه به اینکه اشکال دارویی مایع حجیم هستند، کاربرد آنها به طور نسبی کمتر از اشکال دارویی جامد می‌باشد که در سال‌های اخیر استفاده از قرص سریع باز شونده دهانی بیشتر گشته است. این قرص‌ها این قابلیت را دارند که پس از قرار گرفتن در دهان و تماس با بزاق، باز شده و تبدیل به گرانول شده و در مواردی به طور کامل حل شوند و به همین دلیل عوارض گوارشی این سیستم‌های دارویی کم می‌باشد (1، 2، 3).مسدودکننده‌های کانال‌های کلسیمی علاوه بر اثرات ضد آنژین و ضد آریتمی، مقاومت عروق محیطی و فشار خون را نیز کاهش می‌دهند. مکانیسم عمل آنها در فشار خون بالا (و تا حدودی آنژین) مهار ورود کلسیم به سلول‌های عضله صاف شریانی می‌باشد (3، 4).طراحی سیستم‌هایpregastric absorbtion  باعث بهبود فراهمی زیستی و کاهش دوز دارو شده و با کاهش عوارض جانبی دارو، باعث بهبود عملکرد کلینیکی دارو می‌شوند.

1-3. اهداف

اهداف اصلی‌

تهیه فرمولاسیون قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین، متعاقباً بررسی‌ خصوصیات فیزیکوشیمیایی فرمولاسیون‌های تهیه شده به منظور دستیابی به فرمولاسیون نهایی که در این حال با دارا بودن خصوصیات فیزیکوشیمیایی مطلوب که از پایداری مناسبی برخوردار است، طعم مطلوبی داشته باشد.

1-1. ضرورت و اهمیت موضوع…………………………………………………………………………………………… 3

1-2. بیان مساله …………………………………………………………………………………………………………. 4

1-3. اهداف………………………………………………………………………………………………………………… 4

فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه

قرص­ها بیشتر از سایر فرم­های دارویی مورد استقبال پزشک و بیمار قرار گرفته­اند. امروزه تقریباً 60% از کل اشکال دارویی به­صورت قرص به بازار عرضه می­گردد. علل این استقبال عبارتند از:

  • قرص­ها یک فرم دارویی خوراکی بوده و معمول­ترین و راحت­ترین راه تجویز دارو نیز راه خوراکی می‌باشد.
  • هر قرص حاوی یک دوز معین از یک دارو است که بیمار می­تواند بدون نیاز به وسایل اندازه­گیری نظیر قاشق و غیره آن را مصرف نماید. قرص­ها و حب­ها از اشکال معمول و مورد استفاده در طب قدیم بوده­اند. در کتاب پنجم قانون ابن­سینا انواع مختلف قرص و موارد استفاده و طرز ساخت آنها شرح داده شده است.

حکیم مومن، انواع قرص و حب را تعریف می­کند. در قرن 12، در کتاب قرابادین کبیر هم قرص توسط محمد حسین عقیلی خراسانی شیرازی تعریف می­شود.تا قرن نوزدهم میلادی داروسازان و اطبا قرص را توسط دست تهیه می­کردند تا این که به دنبال تحولات صنعتی در اروپا تهیه­ی قرص­ها نیز به تدریج متحول شد و ماشین­هایی جهت ساخت قرص اختراع گردید. تکنولوژی تهیه­ی قرص­ها در قرن بیستم پیشرفت قابل توجهی کرد. هر چند از نظر مکانیکی، اصول علمی کار ثابت ماند. با اینکه در اواخر قرن نوزدهم میلادی برای اکثر امراض، قرص­های ساخته شده به طریق صنعتی در بازار یافت می­شد، ولی مدت زمانی طول کشید تا قرص­ها به­طور رسمی وارد فارماکوپه­های کشورهای مختلف گردید. به عنوان مثال در فارماکوپه­ی آمریکا، اولین قرص در سال 1916 وارد فارماکوپه­ی نهم شد. فارماکوپه­ی انگلیس در 1885 اولین قرص را پذیرفت که قرص TNG بود ولی تا مدت 60 سال دیگر قرصی وارد این فارماکوپه نگردید تا اینکه در سال 1945 متمم هفتم فارماکوپه 1932 شامل 35 قرص منتشر شد (5,6,7).

2-1-1. مزایای قرص­ها

از بین دو فرم جامد دارویی که در حال حاضر بیشترین مصرف را دارند، یعنی قرص و کپسول، فرم قرص مزایا و محاسن بیشتری را دارا می­باشد. یکی از مزایای مهم قرص این است که نمی­توان مواد آن را عوض نمود و یا در آن تقلب کرد. در حالی که در مورد کپسول چنین نیست.

محاسن قرص­ها را می­توان در 9 مورد به شرح زیر ذکر نمود:

  1. به­ عنوان یک دوز واحد، یک قرص حامل مقدار معینی از ماده موثره می­باشد و در صورتی که مواد تشکیل دهنده­ی قرص خوب مخلوط شده باشد، این فرم دارویی از نظر مقدار دوز از دقت بالایی برخوردار است و تغییرات مقدار دارو در بین قرص­های مختلف نسبتاً کم می­باشد.
  2. مخارج تهیه­ی قرص نسبت به سایر فرم­های دارویی با توجه به واحد دوز، حداقل می­باشد.
  3. از نظر حجم، چون قرص به­صورت فشرده شده است، کمترین حجم را نسبت به سایر فرم­های دارویی اشغال می­نماید.
  4. به­ طور کلی می­توان گفت بسته­بندی قرص­ها نسبت به سایر فرم­های دارویی آسانتر بوده و بابت حمل و نقل آن هزینه­ی کمتری صرف می­گردد.
  5. تشخیص یک قرص با توجه به علایم و یا خطوط منقش شده روی آن در بین فرم­های دارویی می­تواند از همه ساده­تر باشد.
  6. بلعیدن قرص­ها نسبتاً آسان بوده و بر عکس برخی از کپسول­ها، قرص کمتر به جدار حلق و یا مری می­چسبد و به خصوص اگر قرص دارای روکش باشد، بلع آن آسانتر است.
  7. با اعمال تغییرات مناسب در فرمولاسیون قرص، می­توان به راحتی سرعت آزاد شدن دارو را از قرص کنترل نمود و محصولاتی نظیر قرص­های انتریک (Entric coated) یا قرص­های آهسته رهش (delayed release) تهیه نمود.
  8. قرص­های انتریک در مقابل اسید معده مقاوم بوده و از هم باز نمی­شوند ولی در pH محیط روده باز شده و ماده مؤثره خود را آزاد می­کنند. قرص­های آهسته رهش نیز به دلیل اینکه با سرعت کمتر دارو را آزاد می‌نمایند، برای مدت بیشتری دوام دارند و در نتیجه از تعداد مورد نیاز قرص در شبانه روز کاسته می­گردد.
  9. قرص­ها را بهتر از سایر فرم­های دارویی خوراکی می­توان با مقادیر زیاد و به طریق صنعتی تهیه نمود.
  10. قرص­ها از نظر شیمیایی، مکانیکی و میکروبیولوژیکی پایدارتر از سایر فرم­های دارویی می­باشند.

فرمول­ساز و طراح قرص­ها باید از کلیه محاسن مهم قرص و مزایای آن نسبت به سایر فرم­های دارویی آگاهی کامل داشته باشد و با توجه به ویژگی­های ماده موثره و خصوصیاتی که فرم دارویی تمام شده باید داشته باشد، فرمولاسیون قرص را طراحی نماید (8، 9، 10).

2-1-2. معایب قرص‌ها

معایب مهم قرص­ها را می­توان در سه مورد زیر خلاصه نمود:

بعضی از مواد را به دلیل کم بودن چگالی و یا چسبنده بودن و غیره، نمی­توان به آسانی به قرص تبدیل نمود.

  • بعضی از مواد را به دلیل خوب‌تر نشدن (poor wetting)، بدی حلالیت، زیاد بودن مقدار دوز لازم و یا عدم ایجاد غلظت مورد نظر در موقع جذب ممکن است نتوان به صورت قرص­هایی تهیه نمود که دارای فراهمی بیولوژیک مناسب باشند.
  • موادی که دارای بو و یا مزه نامطبوع می­باشند و یا اینکه در مقابل اکسیژن هوا حساس هستند را نمی­توان به راحتی تبدیل به یک قرص خوب و قابل قبول نمود. البته برای رفع این عیوب ممکن است ذرات پودر اولیه­ی قرص را قبل از فشردن، و یا قرص فشرده را بعد از ساخت روکش داد تا مشکلات ذکر شده در بالا اتفاق نیفتد (8، 9، 10).

2-1-3. انواع قرص‌ها

قرص­ها را می­توان براساس نوع شکل و راه مصرف آنها طبقه­بندی کرد.

از نظر شکل ظاهری، قرص­ها می­توانند گرد با سطح صاف یا محدب، بیضی شکل (oval)، چند ضلعی و کشیده یا استوانه­ای (oblong) باشند که قرص­های گرد، بیضی شکل و چند ضلعی عمدتاً برای راه خوراکی و کمتر برای سایر راه‌ها استفاده می­شوند و قرص­های استوانه­ای بیشتر برای شیاف­ها مورد استفاده قرار می‌گیرند.

طبقه­بندی قرص­ها بر حسب راه تجویز و طرز عمل آنها شامل این موارد می­شود: قرص­های خوراکی برای بلعیدن و هضم در دستگاه گوارش، قرص­هایی که در حفره­ی دهان مورد استفاده قرار می­گیرند، قرص­هایی که از سایر راه‌ها بجز دهان مصرف می­شوند و قرص­هایی که برای تهیه محلول­ها به کار می­روند. در زیر به بررسی هر یک از این قرص­ها پرداخته می­شود و در انتها قرص­های سریع رهش که از یک نظر در گروه قرص­های خوراکی و از سوی دیگر در گروه قرص­های مورد استفاده در حفره­ی دهان قرار می­گیرند و موضوع بحث این پایان‌نامه هستند، به ­طور جداگانه بررسی می­شوند.

2-1-3-1. قرص­های خوراکی

بیش از 90 درصد قرص­ها، برای مصرف خوراکی تهیه می­گردند زیرا راه خوراکی راهی معمول و راحت برای تجویز دارو می­باشد. قرص­های خوراکی شامل انواع زیر هستند:

  • قرص­های متراکم معمولی:

قرص­های متراکم معمولی (standard compressed tablets) از این جهت معمولی خوانده می­شوند که بدون روکش هستند و به وسیله­ی یکی از سه روش تراکم مستقیم، گرانولاسیون خشک و یا گرانولاسیون مرطوب تهیه می­گردند. این قرص­ها معمولاً طوری طراحی می­شوند که در دستگاه گوارش به سرعت از هم پاشیده و داروی خود را آزاد نمایند. اثر آنها می­تواند موضعی در دستگاه گوارش (مثل آنتی اسیدها) و یا سیستمیک

2-1. قرص………………………………………………………………………………………………………………….. 8

2-1-1. مزایای قرص‌ها……………………………………………………………………………………………………… 9

2-1-2. معایب قرص‌ها…………………………………………………………………………………………………….. 10

2-1-3. انواع قرص‌ها ……………………………………………………………………………………………………… 10

2-1-3-1. قرص‌های خوراکی……………………………………………………………………………………………… 11

2-1-3-2. قرص‌های مورد استفاده در حفره دهان……………………………………………………………………… 16

2-1-3-3. قرص‌هایی که از سایر راه‌ها غیر از دهان مصرف می‌شوند………………………………………………… 18

2-1-3-4. قرص‌هایی که برای تهیه محلول‌ها به کار برده می‌شوند………………………………………………….. 19

2-1-4. قرص‌های سریع رهش…………………………………………………………………………………………….. 20

2-1-4-1. مزایای قرص‌های سریع رهش…………………………………………………………………………………. 20

2-1-4-2. معایب قرص‌های سریع رهش…………………………………………………………………………………. 22

2-1-4-3. موارد قابل توجه در تهیه قرص‌های سریع رهش……………………………………………………………… 22

2-1-5. فرمولاسیون‌های قرص سریع رهش……………………………………………………………………………….. 24

2-1-5-1. مواد موثر در فرمولاسیون قرص سریع رهش……………………………………………………………………. 24

2-1-5-2. مواد جانبی در فرمولاسیون قرص سریع رهش…………………………………………………………………. 24

2-1-5-2-1. رقیق کننده‌ها…………………………………………………………………………………………………… 25

2-1-5-2-2. چسباننده‌ها……………………………………………………………………………………………………… 26

2-1-5-2-3. روان کننده‌ها………………………………………………………………………………………………………. 26

2-1-5-2-4. رنگ دهنده‌ها……………………………………………………………………………………………………… 27

2-1-5-2-5. شیرین کننده‌ها………………………………………………………………………………………………….. 27

2-1-5-2-6. طعم دهنده‌ها……………………………………………………………………………………………………. 27

2-1-5-2-7. باز کننده‌ها………………………………………………………………………………………………………. 28

2-1-5-2-7-1. انواع باز کننده‌ها……………………………………………………………………………………………… 28

2-1-5-2-7-2. باز کننده‌های جدید………………………………………………………………………………………….. 29

2-1-5-2-7-3. عوامل موثر در باز شدن قرص‌ها…………………………………………………………………………… 30

2-1-5-2-7-4. مکانیسم عمل باز کننده‌ها……………………………………………………………………………….. 31

2-1-6. روش‌های تولید قرص‌های سریع رهش……………………………………………………………………………. 40

2-1-6-1. تراکم مستقیم……………………………………………………………………………………………………… 40

2-1-6-2. گرانولاسیون خشک………………………………………………………………………………………………… 40

2-1-6-3. گرانولاسیون مرطوب………………………………………………………………………………………………. 41

2-1-7. تکنولوژی‌های نوین ساخت قرص‌های سریع رهش………………………………………………………………. 42

2-1-7-1. تکنولوژی Zydis………….ا………………………………………………………………………………………… 42

2-1-7-2. تکنولوژی Orasolv…..ا……………………………………………………………………………………………… 43

2-1-7-3. تکنولوژی Durasolv…..ا…………………………………………………………………………………………….. 44

2-1-7-4. تکنولوژی Wow tab…..ا……………………………………………………………………………………………. 45

2-1-7-5. تکنولوژی Flashdose……ا…………………………………………………………………………………………. 46

2-1-7-6. تکنولوژی Flashtab…….ا…………………………………………………………………………………………… 46

2-1-7-7. تکنولوژی Oraquick…..ا…………………………………………………………………………………………….. 46

2-1-8. آزمون‌های کنترل فیزیکوشیمیایی قرص‌های سریع رهش…………………………………………………………. 47

2-1-8-1. خصوصیات ظاهری قرص…………………………………………………………………………………………… 47

2-1-8-2. آزمون یکنواختی شکل دارویی ………………………………………………………………………………….. 48

2-1-8-3. آزمون یکنواختی وزن……………………………………………………………………………………………….. 48

2-1-8-4. آزمون یکنواختی محتوا……………………………………………………………………………………………… 48

2-1-8-5. سختی……………………………………………………………………………………………………………… 49

2-1-8-6. آزمون فرسایش‌پذیری………………………………………………………………………………………………. 50

2-1-8-7. آزمون زمان باز شدن………………………………………………………………………………………………… 50

2-1-8-8. آزمون تعیین مقدار ماده‌ موثره دارویی…………………………………………………………………………….. 50

2-1-8-9. آزمون پایداری………………………………………………………………………………………………………. 51

2-2-1. مکانیسم اثر…………………………………………………………………………………………………………… 53

2-2-2. متابولیسم و فارماکوکینتیک دارو…………………………………………………………………………………….. 54

2-2-3. موارد و مقدار مصرف………………………………………………………………………………………………….. 54

2-2-4. موارد احتیاط در مصرف………………………………………………………………………………………………… 55

2-2-5. موارد منع مصرف………………………………………………………………………………………………………. 55

2-2-6. عوارض جانبی…………………………………………………………………………………………………………. 55

2-2-7. تداخلات دارویی………………………………………………………………………………………………………. 55

2-2-8. نکات قابل توصیه…………………………………………………………………………………………………….. 55

فصل سوم: مواد و روشها

امروزه سیستم‌های دارو رسانی مختلفی دربازار دارویی جهانی وجود دارند که سهولت در امر دارو رسانی و بالا بودن پذیرش بیمار از جمله اهداف بسیار مهم در طراحی آن‌هاست. در این راستا سیستم‌های دارو رسانی سریع باز شونده در سال‌های اخیر مورد توجه قرار گرفته‌اند و در این تحقیق نیز هدف تهیه شکل دارویی خوراکی سریع باز شونده به صورت قرص می‌باشد. قرص سریع باز شونده قابل تبدیل شدن به حالت مایع (سوسپانسیون و یا محلول) در اثر تماس با بزاق دهان و آزاد ساختن داروی خود در محیط دهان می‌باشد که این امر منجر به جذب پری گاستریک دارو شده و در نتیجه، شروع اثر دارو را سریع‌تر کرده و هم فراهمی زیستی آن را به دلیل مصونیت از متابولیسم کبدی بیشتر می‌کند. علاوه بر این قرص سریع باز شونده مانند اشکال دارویی مایع بوده و به دلیل سریع باز یا حل شدن در دهان، دارای مزیت مهم شکل دارویی مایع یعنی بلع راحت هم می‌باشد که این مزیت برای کودکان، سالمندان، و افراد دارای مشکل در جاویدان و بلع حائز اهمیت است. بنابراین با توجه به جدید بودن این اشکال دارویی در بازار جهانی و نبودن آن در بازار دارویی ایران، یکی از دلایل مهم انتخاب این تحقیق، معرفی و ورود یک شکل دارویی جدید به بازار دارویی ایران است که به دلیل مزایای منحصر به فرد ذکر شده در قسمت فوق، نیاز به آن در بازار دارویی ایران احساس می‌شود. بدین منظور ابتدا خصوصیات فیزیکوشیمیایی آملودیپین مورد بررسی قرار گرفته و سپس فرمولاسیون‌های منتخب با استفاده از مواد جانبی گوناگون تهیه و خصوصیات فیزیکوشیمیایی هر یک بررسی شده تا فرمولاسیون منتخب تعیین گردد. در ادامه به شرح هر یک از مراحل کار پرداخته خواهد شد.

3-1. دستگاه‌های مورد استفاده

  • ترازوی حساس الکتریکی ۱ کفه‌ای با دقت توزین ۰/۰۰۰۱ گرم و حداکثر توزین۲۱۰ گرم ساخت OHAUS آمریکا

– دستگاه هیتر- استیرر  ERWEKAآلمان

  • دستگاه سختی سنج مدل TBH30GMD ساخت ERWEKA آلمان
  • دستگاه فرسایش سنج طبق USP -XXXI ساخت ایران
  • دستگاه اسپکتروفتومتر UV-VIS مدل 1650- UVساخت SHIMADZU
  • Dissolution testerمدل هشت خانه 800 DT ساخت ERWEKA آلمان
  • ماشین پرس قرص ضربه‌ای تک سنبه KORSCH آلمان

– آون Dena ساخت ایران

 برخی تجهیزات آزمایشگاهی نظیر: بشر، ارلن، مزور، مگنت، بالون ژوژه، پیپت معمولی، مدرج و پیپت ژوژه، لوله آزمایش، همزن شیشه‌ای، اسپاتول، الک شماره ۴۰، هاون چینی، قیف شیشه‌ای.

3-2. مواد مورد استفاده

  • آملودیپین ساخت شرکت مهبان شیمی
  • کراس کارملوز سدیم
  • کراس پوویدون
  • سدیم استارچ گلیکولات
  • مانیتول ساخت مرک
  • آویسل 101 ساخت FMC
  • منیزیم استئارات ساخت شرکت سها
  • FmeltC ساختFUJl
  • FmeltM ساخت FUJl

–         سدیم ساخارین ساخت مرک

  • آسپارتام ساخت مرک
  • آب مقطر ساخت آزمایشگاه صنعتی دانشکده داروسازی دانشگاه آزاد
  • اتانول
  • لاکتوز منوهیدرات
  • نشاسته
  • تالک
  • اسانس توت فرنگی
  • اسانس وانیل، پرتقال
  • اسانس لیمو، نعناع
  • آسه سولفام

3-3. خصوصیات بعضی مواد موجود در فرمولاسیون

 3-3-1. کراس کارملوز سدیم

فرم اولیه‌ی کراس لینک سدیم کربوکسی متیل سلولز است که به عنوان باز شونده در صنعت دارویی کاربرد دارد. کراس لینک شدن محلولیت در آب را کاهش می‌دهد در حالی که باعث می‌شود مواد مانند اسفنج باد کنند و چند برابر وزن خود آب جذب کنند. در نتیجه باعث افزایش خواص انحلال و باز شدن دارو می‌شوند و بنابراین به دلیل افزایش تماس مواد موثره‌ی دارویی با مایعات بدن باعث افزایش فراهمی زیستی دارو می‌گردند. کراس کارملوز سدیم مشکلات فورمولاتورها از قبیل پایداری طولانی مدت،کم شدن تاثیر قرص‌ها در سختی بالا، و مشکلات مشابه را که با استفاده از دیگر ترکیبات مورد استفاده برای افزایش انحلال به کار می‌رفتند ایجاد می‌کرد را، حل کرده است. کراس کارملوز یک additive معمول است که توسط FDA نیز تایید شده است. بیشتر در قرص‌های مکمل- برای باز کردن قرص در مجاری گوارش- استفاده می‌شود. اگر قرصی باز کننده نداشته باشد، قرص خیلی آهسته باز می‌شود یا در جای نامناسب باز می‌شود و یا اصلاً باز نمی‌شود و این باعث کاهش فراهمی زیستی ماده‌ی موثره می‌شود. کراس کارملوز بلافاصله بعد از خیس شدن سلولز خام در سدیم هیدروکسید به دست می‌آید و بعد از آن واکنش سلولز با سدیم منوکلرواستات منجر به ایجاد کربوکسی متیل سلولز می‌شود. سدیم منوکلرو استات اضافی به آرامی به گلیکولیک اسید هیدرولیز می‌شود و گلیکولیک اسید واکنش کراس لینک شدن برای تولید کراس کارملوز را کاتالیز می‌کند. از نظر شیمیایی کراس کارملوز سدیم، نمک سدیم O -carboxymethylated cellulose کراس لینک شده است. کراس کارملوز با درصد ۰/۵تا ۵ درصد به عنوان باز کننده در قرص‌ها به شمار می‌رود. کراس کارملوز اولین بار به عنوان stabilizer در مکمل‌های اسب‌ها استفاده می‌شد.

 3-3-2. کراس پوویدون:

مشتق کراس لینکی از polyvinylpyrolidone یا PVP است. شکل کراس لینک PVP به عنوان باز کننده در قرص‌های دارویی کاربرد دارد. در حقیقت PVPP فرم کراس لینک PVP است که باعث نامحلول شدن آن در آب می‌شود ولی آب را جذب می‌کند، متورم می‌شود و سپس متلاشی می‌شود. به همین دلیل است که به عنوان باز کننده در قرص‌ها استفاده می‌شود PVPP می‌تواند به عنوان یک دارو نیز مصرف شود به صورت قرص یا سوسپانسیون که ترکیبات یا اندوتوکسین‌ها را جذب کند و ایجاد اسهال می‌کند و آنرا دفع می‌کند. همچنین برای ترکیب به ناخالصی‌های موجود در محلول‌ها استفاده می‌شود و می‌توان آنها را به کمک فیلتراسیون استخراج کرد. همچنین در شراب سازی هم کاربرد دارد و از آن برای خارج کردن پلی فنل‌ها در آبجو استفاده می‌شود و بنابراین باعث می‌شود کف شفافی روی آبجو تولید شود. بندهای PVPP شبیه باندهای پپتیدی در پروتئین‌ها است و به همین دلیل است که می‌تواند مانند پروتئین‌ها، تانن را ته‌نشین کند. کراس پوویدون به عنوان باز کننده در قرص‌ها به مقدار ۲ تا ۵ درصد استفاده می‌شود.

3-3-3. سدیم استارچ گلیکولات

یک پودر سفید، بدون بو و طعم بو با ریزش آزاد است که از گرانول‌های کروی و تخم‌مرغی اکثراً با قطر ۳۰-۱۰۰ میکرومتر و تعدادی گرانول‌های کروی در محدوده‌ی ۱۰-۳۵ میکرومتر می‌باشد. به طور گسترده‌ای در محصولات دارویی و به عنوان باز کننده در کپسول‌ها و قرص‌ها استفاده می‌شود. سدیم گلیکولات نشاسته به طور معمول هم در فرآیند تراکم مستقیم و هم در گرانولاسیون مرطوب کاربرد دارد. غلظت آن به طور معمول بین ۲-۸% با ماکسیم غلظت ۴% می‌باشد. گر چه در خیلی از موارد ۲% کافی است. عمل disintegration  به سرعت با جذب آب و باد کردن شدید اتفاق می‌افتد.سدیم استارچ گلیکولات یک مشتق کراس لینک شده از نشاسته‌ی سیب‌زمینی است. نشاسته از طریق واکنش با سدیم کلرواستات در مدیوم آلکالاین کربوکسی متیله می‌شود و سپس با سیتریک اسید یا یک اسید دیگر خنثی می‌شود. کراس لینک شدن می‌تواند با متدهای فیزیکی یا شیمیایی با استفاده از مواد فعالی مانند اکسی تری کلرید فسفره یا سدیم تری متا فسفات انجام شود.

3-1. دستگاه‌های مورد استفاده……………………………………………………………………………………………. 57

3-2. مواد مورد استفاده……………………………………………………………………………………………………… 58

3-3. خصوصیات بعضی مواد موجود در فرمولاسیون……………………………………………………………………….. 59

3-3-1. کراس کارملوز سدیم…………………………………………………………………………………………………. 59

3-3-2. کراس پوویدون…………………………………………………………………………………………………………. 60

3-3-3. سدیم استارچ گلیکولات……………………………………………………………………………………………… 61

3-3-4. منیزیم استئارات………………………………………………………………………………………………………. 62

3-3-5. مانیتول………………………………………………………………………………………………………………… 62

3-3-6. سلولز میکروکریستالین………………………………………………………………………………………………. 64

3-3-7. سدیم ساخارین……………………………………………………………………………………………………….. 64

3-3-8. آسپارتام………………………………………………………………………………………………………………. 65

3-3-9. سدیم لوریل سولفات………………………………………………………………………………………………… 66

3-3-10. تالک……………………………………………………………………………………………………………………. 66

3-3-11. F-Melt………………..ا………………………………………………………………………………………………67

3-4. کارهای انجام یافته……………………………………………………………………………………………………… 67

3-4-1. مطالعات پیش فرمولاسیون انجام شده بر روی پودر آملودیپین……………………………………………………. 67

3-4-1-1. بررسی خواص ارگانولپتیک پودر آملودیپین………………………………………………………………………….. 68

3-4-1-2. تعیین ریزش پودر آملودیپین…………………………………………………………………………………………… 68

3-4-1-3. بررسی تراکم‌پذیری پودر آملودیپین…………………………………………………………………………………. 69

3-4-1-4. تعیین طیف UV آملودیپین……………………………………………………………………………………………. 69

3-4-1-5. رسم طیف FTIR آملودیپین………………………………………………………………………………………….. 69

3-5. تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده‌ دهانی آملودیپین……………………………………………………… 70

3-5-1. روش و تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین به روش تراکم مستقیم……………… 70

3-5-1-1. تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده‌‌ی آملودیپین- سری A………ا………………………………….. 70

3-5-1-2. تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده‌ی آملودیپین- سری B……ا……………………………………. 71

3-5-1-3. تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده‌ی آملودیپین- سری C…..ا…………………………………….. 72

3-6. آزمون‌های کنترل فیزیکوشیمیایی انجام شده بر روی فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده……………….. 73

3-6-1. بررسی خواص ظاهری قرص‌ها…………………………………………………………………………………….. 73

3-6-2. بررسی سختی قرص‌ها……………………………………………………………………………………………… 73

3-6-3. بررسی میزان فرسایش‌پذیری قرص‌ها……………………………………………………………………………… 73

3-6-4. تعیین ضخامت و قطر قرص‌ها……………………………………………………………………………………….. 74

3-6-5. بررسی یکنواختی وزن قرص‌ها………………………………………………………………………………………. 74

3-6-6. آزمون‌های زمان باز شدن قرص‌ها………………………………………………………………………………….. 74

3-6-7. رسم نمودار استاندارد آملودیپین در 239 نانومتر در محیط HClo.1N…..ا…………………………………….. 74

3-6-8. تعیین مقدار آملودیپین……………………………………………………………………………………………… 75

3-6-9. آزمون انحلال و نحوه‌ی آزادسازی دارو…………………………………………………………………………… 75

3-6-10. آزمون بررسی طعم بر روی فرمولاسیون برتر…………………………………………………………………. 76

فصل چهارم: نتایج

همان طور که قبلاً بیان شد هدف از انجام این پایان‌نامه ساخت قرص­های سریع باز شونده­ی دهانی آملودیپین می­باشد که در بازار دارویی جهان جدید است و در بازار ایران وجود ندارد. با توجه به خصوصیات و مزایای قابل توجه و منحصر به فرد قرص­های سریع باز شونده انجام این تحقیق به دلیل معرفی این شکل دارویی جدید قرص آملودیپین به بازار دارویی ایران حائز اهمیت است. در ادامه نتایج به دست آمده از ساخت و قرص سریع رهش آملودیپین بیان و به بحث و بررسی در رابطه آنها پرداخته خواهد شد.

4-1-1. نتایج حاصل از بررسی خصوصیات ارگانولپتیک پودر آملودیپین

با بررسی پودر آملودیپین مشخص شد که این ماده دارویی پودری با رنگ سفید، نرم، بدون بو و طعمی تلخ می‌باشد برگه آنالیز مربوط به این پودر در قسمت ضمائم آورده شده است.

4-1-2. نتایج مربوط به تعیین ریزش پودر آملودیپین

یکی از مناسب­ترین روش­های بررسی قابلیت ریزش پودرها محاسبه­ی اندیس کار و ضریب­ هاسنر توسط تعیین جرم حجمی پودر می­باشد که در این پایان­نامه مورد استفاده قرار گرفته و نتایج حاصل از به کارگیری فرمول‌های مربوط به چگالی ظاهری و متراکم شده، اندکس کار و ضریب هاسنر، پس از 3 بار آزمایش در جدول زیر آورده شد. این نتایج مختص پودرآملودیپین بوده و می­تواند فقط مبین چگونگی ریزش این پودر باشد.

4-1. نتایج حاصل از مطالعات پیش فرمولاسیون انجام شده بر روی پودر آملودیپین………………………………… 79

4-1-1. نتایج حاصل از بررسی خصوصیات ارگانولپتیک پودر آملودیپین…………………………………………………. 79

4-1-2. نتایج مربوط به تعیین ریزش پودر آملودیپین………………………………………………………………………. 79

4-1-3. نتایج مربوط به بررسی تراکم‌پذیری پودر آملودیپین…………………………………………………………….. 81

4-1-4. نتایج مربوط به طیف UV پودر آملودیپین در محیط NHCl1/0……..ا…………………………………………….. 82

4-1-5. نتایج مربوط به طیف FTIR پودر آملودیپین…………………………………………………………………………. 83

4-1-6. نتایج مربوط به تعیین مقدار قرص آملودیپین……………………………………………………………………… 84

4-1-7. نتیجه‌گیری کلی مطالعات انجام شده بر روی پودر آملودیپین…………………………………………………… 85

4-2. نتایج مربوط به فرمولاسیون‌ها و کنترل فیزیکوشیمیایی قرص‌های سریع باز شونده آملودیپین………………. 85

4-2-1. نتایج حاصل از آزمون‌های کنترل فیزیکوشیمیایی روی فرمولاسیون‌های آملودیپین- سری A ا……………..86

4-2-2. نتایج حاصل از آزمون‌های کنترل فیزیکوشیمیایی روی فرمولاسیون‌های آملودیپین- سری Bو……………. 86

4-2-3. نتایج حاصل از آزمون‌های کنترل فیزیکوشیمیایی روی فرمولاسیون‌های آملودیپین- سری C ا……………..87

4-2-4. نتایج بررسی طعم و مزه روی فرمولاسیون منتخب (فرمولاسیون‌های سری D)………………………….. 88

4-3. نتایج حاصل از انحلال فرمولاسیون برتر…………………………………………………………………………… 89

برای دانلود رایگان قسمت های بیشتراز فایل به انتهای مطلب مراجعه کنید

فصل پنجم: بحث و نتیجهگیری

هدف از انجام این پایان‌نامه، تهیه قرص‌های سریع باز شونده‌ی دهانی آملودیپین بود. قرص سریع باز شونده قادر است در اثر تماس با بزاق به حالت مایع تبدیل شده و داروی خود را در محیط دهان آزاد کند که بر این اساس، جذب پری گاستریک دارو و در نتیجه‌ی آن شروع اثر سریع‌تر و فراهمی زیستی بیشتر به دلیل مصونیت از متابولیسم کبدی، برای این شکل دارویی قابل پیش‌بینی است. علاوه بر این، قرص سریع باز شونده مزایای اشکال دارویی جامد به ویژه دقت دوزاژ و پایداری بیشتر نسبت به اشکال دارویی مایع را دارد و به دلیل سریع باز یا حل شدن در دهان، دارای مزیت مهم شکل دارویی مایع، یعنی بلع راحت نیز می‌باشد، که این مزیت برای کودکان، سالمندان، و افراد دارای مشکل بلع حائز اهمیت است. بنابراین با توجه به جدید بودن قرص سریع باز شونده و حضور داروهای مختلف با این شکل دارویی در بازار دارویی جهانی و نبودن آن در بازار دارویی ایران، یکی از دلایل مهم انتخاب این تحقیق، معرفی و ورود یک شکل جدید دارویی به بازار دارویی ایران است.برای تهیه قرص باز شونده‌ی آملودیپین از روش تراکم مستقیم استفاده شد. متغیر مورد بررسی نوع و مقدار باز کننده می‌باشد که پس از ساخت فرمولاسیون‌ها، آزمون‌های کنترل فیزیکوشیمیایی (سختی، ضخامت، قطر، زمان باز شدن، فرسایش، یکنواختی وزن) و نیز آزمون مقدار ماده‌ی موثره و نیز آزمون انحلال روی تمام فرمولاسیون‌ها انجام شد و در آخر روی فرمولاسیون منتخب از نظر طعم و مزه مورد آزمون‌های پذیرش طعم انجام شد.

۱-۵. بحث و نتیجهگیری مربوط به فرمولاسیونها و کنترل فیزیکوشیمیایی قرصهای سریع باز شوندهی آملودیپین به روش تراکم مستقیم

در فرمولاسیون‌های گروه A به بررسی تاثیر پرکننده‌های مختلف بر زمان بازشدن پرداخته شد. نتایج حاصل از زمان بازشدن نشان داد که فرمولاسیون A4 با پرکننده آویسل به عنوان فرمولاسیون برتر این گروه شناخته شد.در فرمولاسیون‌های گروه B به بررسی تاثیر بازکننده‌ها با درصدهای مختلف پرداخته شد. با توجه به نتایج حاصل از زمان بازشدن، فرمولاسیون B9 با مقدار F-Melt 10% وزنی/ وزنی به عنوان فرمولاسیون بهتر در این گروه شناسایی شد.در فرمولاسیون‌های گروه C به بررسی تاثیر لوبریفیان‌های مختلف بر زمان باز شدن پرداخته شد. با توجه به نتایج حاصل از آزمایش زمان باز شدن، فرمولاسیون  C13با لوبریفیان منیزیم استئارات به عنوان فرمولاسیون برتر این گروه شناخته شد.در فرمولاسیون‌های گروه D به بررسی تاثیر طعم دهنده‌های مختلف پرداختیم. با توجه به طعم تلخ پودر آملودیپین فرمولاسیون  D21 که از ترکیب اسانس نعناء و سدیم ساخارین بود، به عنوان فرمولاسیون برتر انتخاب شد.

۲-۵. نتیجهگیری کلی در رابطه با فرمولاسیون بهتر به روش تراکم مستقیم

  نتایج مربوط به ساخت فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده‌ی آملودیپین به روش تراکم مستقیم نشان داد که فرمولاسیون D21 بهترین فرمولاسیون از نظر زمان باز شدن و نیز انحلال دارو انتخاب گردید.

۳-۵. بررسی شیرین کننده در قرص های سریع باز شوندهی آملودیپین به روش تراکم مستقیم

در فرمولاسیون D19  از آسپارتام، در فرمولاسیون D20 از آسه سولفام و در فرمولاسیون 21 Dاز سدیم ساخارین استفاده کردیم. به دلیل طعم بسیار تلخ آملودیپین از اسانس نعناء استفاده کردیم که این سه فرمولاسیون به صورت ترکیبی با اسانس نعناء با درصدهای مساوی (0.5%) می‌باشد.مطالعات آماری با استفاده از برنامه‌ی Friedman نشان داد فرمولاسیون   D14با  فرض p<05/0اختلاف آماری معناداری با هم دارند. به دلیل اینکه آزمون مذکور نشان نمی‌دهد که تفاوت کدام نمونه‌ها با هم معنادار است، بنابراین از آزمون Wilcoxon paired استفاده شد که فرمولاسیون‌ها را دو به دو مقایسه می‌کند و نتیجه این مقایسه نشان داد که بین فرمولاسیون D21 و سایر فرمولاسیون‌ها با فرض p<05/0 اختلاف آماری معناداری وجود دارد. در نتیجه فرمولاسیون D21 بهترین فرمولاسیون از نظر طعم در این پایان‌نامه انتخاب گردید.با توجه به اینکه محدوده‌ی معین در منابع جهت تعیین ماده‌ی موثره در قرص سریع باز شونده‌ی دهانی آملودیپین ذکر نشده است، لذا از محدوده‌ی مجاز قرص که همان 110-90% مقدار ماده‌ی موثره‌ی موجود در فرمولاسیون می‌باشد، استفاده گردیده است.

5-1. بحث و نتیجه‌گیری مربوط به فرمولاسیون‌ها و کنترل فیزیکوشیمیایی قرص‌های سریع بازشونده‌‌ی آملودیپین به روش تراکم مستقیم………………………………………………………………………………………………………………….. 93

5-2. نتیجه‌گیری کلی در رابطه با فرمولاسیون بهتر به روش تراکم مستقیم…………………………………….. 94

5-3. بررسی شیرین کننده در قرص‌های سریع باز شونده‌ی آملودیپین به روش تراکم مستقیم………………… 94

 چکیده انگلیسی……………………………………………………………………………………………………… 95

منابع……………………………………………………………………………………………………………………… 97

ضمائم…………………………………………………………………………………………………………………… 101

Abstract

Orally Disintegrating Tablets (ODTs) are solid dosage forms that disintegrate in the oral cavity under 1minute leaving no residue. Amlodipine is a calcium channel blocker used in the treatment of angina and hypertention. In the present work, ODTs of Amlodipine were prepared by the direct compression method. Prior to the start of formulation studies preliminary studies were conducted on the Amlodipine powder in order to justify it`s suitability for use in this study.Results approved the suitability of powder for use. Next, formulation studies were carried out using different superdisintegrants (F-Melt, crosscarmelose sodium, crospovidone and sodium starch glycolate) with different fillers (Avicel, lactose, Starch and Calcium carbonate) and different lubricants (Mg Stearate, SLS and sodium benzoate).Formulations prepared underwent different physichochemical testes.including weight variation, hardness, diameter, thickness, friability, drug content, disintegration and dissolution time.Results showed that among different fillers, Avicel is the best. F-Melt was found to be the best providing a disintegration time of 8second. The best lubricant was Mg Stearate.Different flavoring agentwere added and the mixture of menthol and sodium saccharin was fond to be the best.Finally formulation D21 containing Amlodipine, Avicel, F-Melt, Mg Stearat, Menthol, sodium sacharin and mannitol was chossen as the most desirable formulation and underwent complimentary studies including dissolution and assay.Result showed that this formulation released 90% of it`s drug content within 5 minute. Moreover this formulation had a desirable taste and has the potential for entering the drug market.



بلافاصله بعد از پرداخت به ایمیلی که در مرحله بعد وارد میکنید ارسال میشود.


فایل pdf غیر قابل ویرایش

قیمت25000تومان

خرید فایل word

قیمت35000تومان