انتخاب صفحه

پیشگفتار 

امروزه با گسترش روزافزون بیماری های عفونی باکتریایی و مقاومت فزاینده نسبت به انواع آنتی بیوتیک ها، درمان برخی از بیماری های عفونی را که اغلب مرگ بار هستند با مشکل مواجه کرده است (1). آزیترومایسین نوعی آنتی‌بیوتیک از گروه ماکرولیدها است که برای گلودرد استرپتوکوکی، برونشیت، برخی انواع پنومونی و عفونت‌های کلامیدیایی تجویز می‌شود (2).آزیترومایسین در سال ۱۹۸۱ کشف شد و هم اکنون از پرمصرف‌ترین آنتی‌بیوتیک‌های جهان است اما علیرغم کاربرد وسیع آن، دارای فراهمی زیستی پایینی، درحدود %38 است. این دارو متعلق به گروه 2 سیستم طبقه بندی BCS است. یعنی دارویی نا محلول در آب، لیپوفیل ولی با نفوذپذیری بالا از غشاهای بیولوژیک است. لذا عملی ترین و بهترین روش جهت افزایش فراهمی زیستی این داروها، افزایش محلولیت و یا سرعت انحلال آنها می باشد (3). در حال حاضر روشهای متعددی جهت افزایش سرعت انحلال در دستگاه گوارش و به تبع آن افزایش فراهمی زیستی داروهای کم محلول به کار برده می شود. برای همین محققین صنعت داروسازی با روش های مختلف سعی در بهبود محلولیت این گونه داروها دارند، که استفاده از سیستم پراکندگی جامد (Solid dispersion) یکی از این روش ها محسوب می گردد. امروزه روش پراکندگی جامد یکی از بهترین، مؤثرترین و کارآمد ترین روش جهت بهبود محلولیت داروهاست. عرضه دارو به این طریق نه تنها به دلیل سریع حل شدن حامل موجب افزایش سطح تماس دارو با محیط انحلال می شود، بلکه در برخی موارد با افزایش محلولیت دارو نیز موجب تسریع بیشتر سرعت انحلال می گردد (4). در این سیستم ها، دارو با یک حامل هیدروفیل بی اثر همراه شده و به دنبال حل شدن حامل در مواجهه با محیط انحلال، سطح تماس دارو با مایع افزایش یافته و با سرعت بیشتری حل می شود (5). جهت دستیابی به انحلال سریعتر داروی کم محلول، معمولاً از پلیمر هیدروفیل و به مقدار زیاد استفاده می گردد. اخیراً به این گونه سیستم های پراکندگی جامد توجه بیشتری شده است. سیستم هایی نیز به کار رفته اند که علاوه بر داشتن دارو و پلیمر هیدروفیل، حاوی مواد افزودنی دیگر نظیر سورفکتانت با غلظت مناسب می باشند، که به سیستم هایسه تایی (Ternary) موسوم هستند (4 و 6). در ساخت پراکندگی جامد، دو روش ذوب شدن (هم ذوبی) و تبخیر حلال از پر کاربرد ترین روش ها می باشند (5).

در رابطه با تهیه پراکندگی جامد آزیترومایسین مطالعات چندانی صورت نگرفته است. در تحقیقی که در سال 2010 منتشر شده است، برای تهیه سیستم های پراکندگی جامد به کمک اوره، جهت افزایش محلولیت آزیترومایسین و با روش تبخیر حلال استفاده شده، که نتایج مطلوبی را در پی داشته است (7). پس می توان انتظار داشت که پراکندگی جامد در افزایش محلولیت دارو مؤثر باشد. اما تا کنون مطالعه ای در مورد ساخت پراکندگی جامد آزیترومایسین با استفاده از گریدهای مختلفPEG ، سوربیتول و همچنین سورفکتانت های Poloxamer 407 و SLS صورت نگرفته است.ولی در رابطه با استفاده ازPEG  در تهیه پراکندگی های جامد در مطالعات متعددی که روی گریدهای مختلفی از PEG صورت گرفته تأثیر مثبت این پلیمر در افزایش محلولیت داروها کاملاً مشهود می باشد. در این مورد می توان به مطالعه Dipti و همکاران در سال 2010 اشاره کرد که از روش تبخیر حلال به کمک PEG 4000 و PEG 6000 برای افزایش سرعت انحلال کلومیفن استفاده نمودند که این دو پلیمر سرعت انحلال دارو را افزایش دادند و بر اساس داده های به دست آمده PEG 6000 نسبت بهPEG 4000  نتایج بهتری در زمینه انحلال دارو نشان داد (8). در سال 2004 نیز تحقیقی که بر روی روفکوکسیب انجام گرفت اوزان مختلفPEG  تأثیر مثبتی در روند افزایش انحلال دارو داشتند (9). البته همواره این تأثیر چشمگیر نبوده به طوری که می توان به مطالعه Mura و همکاران  اشاره کرد، که با ساخت پراکندگی جامد از 10 درصد داروی ناپروکسن به همراه PEG 4000 و PEG 6000 و PEG 20000 تفاوت محسوسی در محلولیت دارو و ریلیز آن در بین فرمولاسیونهای پراکندگی های جامد به چشم نخورد (10). در پایان می توان در سال 2010 به تحقیقی که بر روی داروی بیکالیوتامید با استفاده از سورفکتانت غیر یونی Poloxamer 407 توسط Srikanth و همکاران انجام گرفت و باعث افزایش قابل توجهی در سرعت

انحلال و نیز محلولیت دارو شد اشاره کرد (11).

در تحقیق حاضر تأثیر پلیمرهای مختلف را بر روی افزایش محلولیت داروی آزیترومایسین به روش پراکندگی جامد مورد بررسی قرار گرفته است. علاوه بر این در تحقیق حاضر از سورفکتانت نیز به همراه حامل های دیگر نیز استفاده شده است که تأثیر مضاعفی در انحلال دارو داشته است. همانطور که در فصول بعد ملاحظه خواهد شد استفاده از این روش افزایش چشمگیری در محلولیت داروی مذکور دارد. استفاده از این روش بارها در مطالعات و تحقیق های مختلفی سبب بهبود محلولیت داروهای فراوانی شده است. نتایجی که در این تحقیق دیده می شود کاملاً با مطالعات پیش همخوانی دارد. پلیمرها و سورفکتانت های مختلف از طریق بهم ریختگی شکل کریستالی و تغییر کریستال های دارو و نه با تبدیل کریستال به شکل آمورف بلکه از طریق بهم ریختگی، ریزتر کردن ذرات کریستالی دارو و پراکنده کردن آنها در بستر خود سبب افزایش سطح تماس دارو با محیط آبی شده و به این نحو محلولیت دارو را افزایش می دهند.

فهرست مطالب

اختصارات و شاخص ها………………………………………………………………………………… ض

پیشگفتار………………………………………………………………………………………………… ظ

اهداف……………………………………………………………………………………………………. ف

برای دانلود رایگان قسمت های بیشتراز فایل به انتهای مطلب مراجعه کنید

فصل اول : مروری بر سیستم های پراکندگی جامد و پدیده انحلال

محلولیت داروها به لحاظ ایجاد اثرات درمانی مطلوب از ارزش بالایی برخوردار است. داروهایی که دارای محلولیت آبی پایینی هستند تهیه فرمولاسیون های کارآمد را با مشکل مواجه می نمایند و اثرات درمانی دارو را نیز تحت شعاع قرار خواهند داد.تولید داروهای جدید موجب پیشرفت در درمان بیماری ها می شود. تخمین زده می شود که بیش از 40 درصد داروهای شیمیایی ساخته شده در صنعت داروسازی، به عنوان داروهایی کم محلول یا لیپوفیل در نظر گرفته می شوند. افزایش جذب خوراکی داروهای کم محلول یا نا محلول در آب یکی از مهمترین جنبه های پیشرفت و توسعه صنعت داروسازی است (5).با وجود اینکه اغلب داده های حاصل از آزمایشهایی که در محیط برون تن (In Vitro) به دست می آیند قابل قبولند اما نتایج در محیط درون تن (In Vivo) نا امید کننده هستند (12).

 ویژگی های داروهای با محلولیت پایین عبارتند از (5):

  • جذب کم، تجزیه سریع و لمینیت (پپتیدها و پروتئین ها) و در نتیجه غلظت ناکافی دارو
  • توزیع دارو در دیگر بافتها با سمیت های دارویی بالا (مانند داروهای ضد سرطان)
  • انحلال پایین داروها
  • نوسانات در سطوح پلاسما مربوط به فراهمی زیستی غیر قابل پیش بینی است

  اغلب داروهایی که در آب کم محلول هستند از نظر فراهمی زیستی مشکل دارند. لذا افزایش فراهمی زیستی داروهای کم محلول در آب یکی از زمینه های تحقیقاتی بسیار مهم در داروسازی محسوب می شود. داروهای با محلولیت کم نه تنها سرعت انحلال پایین دارند، بلکه جذب آنها نیز ممکن است ناقص باشد و یا در مواردی بعد از تجویز خوراکی به دلیل زمان محدودی که دارو در تماس با غشاء منطقه جذبی می ماند، میزان جذب دارو بسیار ناچیز خواهد بود (13). برای اینکه دارویی بتواند وارد سیستم عمومی گردش خون شده، به محل هدف خود برسد و اثر درمانی و فارماکولوژیک خود را را اعمال نماید در وحله اول می بایست هنگام جذب به صورت محلول باشد. اگر محلولیت دارویی مطلوب نباشد باید تدابیری اتخاذ کرد تا موجب افزایش محلولیت آن شود (14). سرعت جذب گوارشی داروهایی که محلولیت بسیار کمی در آب دارند معمولاً به وسیله سرعت انحلال دارو در مایعات گوارشی کنترل می شود. در این موارد سرعت جذب برابر سرعت انحلال خواهد بود. بنابراین عملی ترین و بهترین روش برای افزایش فراهمی زیستی این قبیل داروها، افزایش محلولیت و یا افزایش سرعت انحلال دارو می باشد. در حال حاضر برای افزایش سرعت انحلال در دستگاه گوارش و به تبع آن افزایش فراهمی زیستی داروهای بسیار کم محلول از دو روش افزایش محلولیت در لایه انتشار و افزایش سطح تماس (یا کاهش اندازه ذرات) استفاده می شود (15).سرعتی که دارو در اختیار ارگان های بدن قرار می دهد می تواند باعث تغییراتی در اثرات بیولوژیک دارو شود. در بسیاری از موارد سرعت انحلال یا زمانی که نیاز است تا دارو در مایعات اطرافش در محل جذب حل شود، می تواند مرحله محدود کننده جذب باشد. این موضوع در مورد فرآورده های جامد مثل قرص، کپسول یا سوسپانسیون که به صورت خوراکی تجویز می شوند و یا فرآورده هایی که به صورت داخل عضلانی تزریق می شوند، رایج است.زمانی که داروی خوراکی به شکل جامد (قرص یا کپسول) تجویز می گردد، ابتدا باید درمایعات گوارشی آزاد شده و حل گردد تا بتواند جذب شود (16). هر چند سرعت باز شدن قرص یا کپسول از اهمیت ویژه ای در جذب سیستمیک دارو برخوردار است، اما عامل اولیه به لحاظ اهمیت، سرعت انحلال دارو می باشد (17). داروهایی که از سرعت انحلال بالایی برخوردارند و یا فرآورده هایی که به شکل محلول تجویز می شوند، در دستگاه گوارش به صورت محلول حضور داشته و سرعت جذب آنها عمدتاً به توانایی عبور دارو از سدهای غشایی بستگی دارد، اما اگر سرعت انحلال دارو به لحاظ خصوصیات فیزیکوشیمیایی پایین باشد، در این صورت فرآیند انحلال مرحله محدود کننده جذب و یکی از مهمترین عوامل تعیین کننده سرعت جذب در داخل بدن خواهد بود، زیرا در این موارد انحلال، کندترین مرحله از مراحل مختلفی می باشد که دارو برای آزاد شدن از شکل دارویی ورود به داخل جریان و خون سیستمیک طی می نماید (15).همانطور که گفته شد وقتی سرعت انحلال، مرحله محدود کننده جذب دارو باشد، هر گونه عاملی که انحلال دارو را تحت تأثیر قرار دهد، می تواند جذب دارو را تحت تأثیر خود قرار دهد (18). در نتیجه سرعت انحلال می تواند شروع اثر، قدرت اثر و طول مدت پاسخ درمانی دارو و نهایتاً کنترل فراهمی زیستی دارو را از شکل دارویی تحت شعاع خود قرار دهد (19).از تکنیک های مختلفی به منظور افزایش سرعت رهش و جذب خوراکی داروهای کم محلول در آب استفاده می شود. به دلیل مشکلات و محدودیت هایی که روش های مذکور دارند، محققین داروسازی همواره در پی یافتن روش هایی برای رفع این محدودیت ها بوده اند (20).

برای بیان مکانیسم انحلال، Nernst در سال 1904، تئوری فیلم را ارائه نمود. بر اساس این تئوری در صورت عدم وجود هر گونه واکنش شیمیایی، یک ذره جامد غوطه ور در یک مایع، برای انحلال دستخوش دو مرحله متوالی می شود (22).مرحله اول واکنش بین سطحی است که منجر به آزاد شدن مولکولهای حل شونده از فاز جامد می گردد. این مرحله متضمن یک تغییر فاز می باشد به نحوی که مولکولهای جامد، به مولکولهای حل شونده در حلال تبدیل می گردند و در این مرحله کریستال حل می شود (23).محلول در تماس با جامد، اشباع گشته و غلظت ماده حل شونده در این محلول برابر (Cs) بوده و در نتیجه یک محلول اشباع در سطح تشکیل می شود. بعد از این مرحله مولکولهای ماده حل شده باید از لایه های مرزی احاطه کننده کریستال به توده محلول که در آن غلظت ماده حل شونده برابر(C)  است منتقل شوند. مرحله انتقال این مولکولها از سطح بین جامد – مایع به فاز توده محلول تحت تأثیر پدیده انتشار می باشد.  لایه های مرزی، لایه های ساکن یا لایه هایی با حرکت آهسته از مایعی است که تمامی سطوح جامد را احاطه کرده است. انتقال ماده از میان این لایه های مرزی به آهسته تر صورت گرفته و این مسئله مانعی در برابر انتقال مولکولهای حل شونده از سطح جامد به کل محلول ایجاد می کند. بنابراین غلظت محلول در لایه های مرزی از غلظت اشباع (Cs) در سطح کریستال تا غلظت حل شونده در کل محلول  (C)تغییر می کند (23). این مراحل در شکل (1-1)  نمایش داده شده است.

1-1- مقدمه…………………………………………………………………………………………… 1

1-2- تئوری های انحلال…………………………………………………………………………….. 3

1-2-1- تئوری فیلم…………………………………………………………………………………. 4

1-3- عوامل مؤثر بر سرعت انحلال………………………………………………………………… 6

1-3-1- مساحت سطحی و اندازه ذره ای………………………………………………………… 6

1-3-2- محلولیت……………………………………………………………………………………… 7

1-3-2-1- درجه حرارت………………………………………………………………………………. 8

1-3-2-2- ساختمان مولکولی ماده حل شونده………………………………………………….. 9

1-3-2-3- ماهیت حلال……………………………………………………………………………. 9

1-3-2-4- شکل بلوری ذرات……………………………………………………………………….. 10

1-3-2-5- اندازه ذرات جامد………………………………………………………………………… 11

1-3-2-6- pH محیط…………………………………………………………………………………. 13

1-3-2-7- تشکیل کمپلکس………………………………………………………………………. 14

1-3-2-8- عوامل وابسته به بیمار…………………………………………………………………. 14

1-3-2-9- قطبیت………………………………………………………………………………….. 14

1-4- سیستم طبقه بندی Biopharmaceutics………ا………………………………………… 16

1-5- روشهای بهبود انحلال……………………………………………………………………….. 18

1-6- پراکندگی جامد……………………………………………………………………………. 21

1-6-1- توسعه سیستم های پراکندگی جامد………………………………………………. 23

1-6-1-1- نسل اول پراکندگی های جامد………………………………………………………. 23

1-6-1-2- نسل دوم پراکندگی های جامد……………………………………………………… 24

1-6-1-3- نسل سوم پراکندگی های جامد……………………………………………………. 24

1-6-2- انواع پراکندگی های جامد…………………………………………………………….. 25

1-6-2-1- ترکیبات اوتکتیک ساده………………………………………………………………. 28

1-6-2-2- محلول های جامد……………………………………………………………………. 30

1-6-2-2-1- محلول های جامد پیوسته…………………………………………………………. 31

1-6-2-2-2- محلول های جامد غیر پیوسته……………………………………………………. 31

1-6-2-2-3- محلول های جامد جانشینی……………………………………………………… 33

1-6-2-2-4- محلول های جامد نفوذی یا جامد بلورین درون شبکه ای…………………….. 33

1-6-2-2-5- محلول های جامد آمورف………………………………………………………… 34

1-6-2-3- محلول های شیشه و سوسپانسیون های شیشه ای……………………….. 36

1-6-2-4- تشکیل کمپلکس……………………………………………………………………. 37

1-6-2-5- تشکیل رسوب آمورف……………………………………………………………… 37

1-6-3- روش های ساخت سیستمهای پراکندگی جامد…………………………………. 38

1-6-3-1- روش ذوب شدن (هم ذوبی)………………………………………………………. 39

1-6-3-2- روش تبخیر حلال…………………………………………………………………….. 40

1-6-3-3- روش حلال ذوب شونده…………………………………………………………….. 41

1-6-3-4- روش اکستروژن مذاب………………………………………………………………. 42

1-6-3-5- فرآیند انباشتگی مذاب……………………………………………………………… 43

1-6-3-6- روش لیوفیلیزاسیون (فریزدرایینگ یا خشک کردن انجمادی)…………………… 44

1-6-3-7- استفاده از سورفکتانت…………………………………………………………….. 45

1-6-3-8- روش الکترواسپین…………………………………………………………………… 45

1-6-3-9- تکنولوژی سیال فوق بحرانی………………………………………………………. 48

1-6-3-9-1- انبساط سریع سیال فوق بحرانی(RESS)…………………………………… 50

1-6-3-9-2- فرایند آنتی‌حلال فوق بحرانی(SAS)…………………………………………… 50

1-6-4- حامل های مورد استفاده در سیستم های پراکندگی جامد……………………. 51

1-6-5- طبقه بندی حلال ها…………………………………………………………………. 53

1-6-6- روشهای دستگاهی برای شناسایی و آنالیز سیستمهای پراکنده جامد…………. 55

1-6-7- تکنیکهایی جهت تشخیص بر هم کنش و رفتار مولکولی سیستم های پراکنده جامد…. 55

1-6-7-1- ارزیابی امتزاج حامل – دارو (DrugCarrier Miscibility)…………………………………. 55

1-6-7-2- ارزیابی برهم کنش دارو – حامل (Drug Carrier Interactions)…………………………. 56

1-6-7-3- ارزیابی ساختار فیزیکی (Physical Structure)……………………………………………. 56

1-6-7-4- ارزیابی خواص سطحی (Surface Properties)……………………………………………. 56

1-6-7-5- تعیین محتوای آمورف (Amorphous Content)…………………………………………….. 56

1-6-7-6- ارزیابی پایداری (Stability)……………………………………………………………………. 57

1-6-7-7- ارزیابی محلولیت (Dissolution Enhancemen)……………………………………………. 57

1-6-8- ویژگی های سیستمهای پراکندگی جامد………………………………………………….. 57

فصل دوم : آزیترومایسین  

آزیترومایسین در دسته درمانی آنتی بیوتیکهای مهارکننده سنتز پروتئین باکتریال از راه اتصال به واحد 50s ریبوزوم (باکتریواستاتیک) و با نام عمومی ماکرولیدها با طیف اثر متوسط قرار دارد و علیه گونه های کامپیلوباکتر، کلامیدیا، مایکوپلاسما، لژیونلا با فعالیت بیشتری علیه کلامیدیا، مجموعه مایکوباکتریوم آویوم و توکسوپلاسما کاربرد دارد. این دارو در درمان برخی عفونت های باکتریایی مثل عفونت های دستگاه تنفسی، گوش میانی، پوست، گلو، عفونت های بیمارستانی، گلودرد استرپتوکوکی، برونشیت، برخی انواع پنومونی و عفونت‌های کلامیدیایی استفاده می شود.آزیترومایسین در ۱۹۸۱ توسط گروهی از داروسازان کروات کشف شد. این دارو از اریترومایسین مشتق شده و هم اکنون از پرمصرف‌ترین آنتی‌بیوتیک‌های جهان است (70). همچنین این دارو در پیشگیری از بروز پنومونی (عفونت ریه) مایکوباکتریوم آویوم نیز تجویز می شود. آزیترومایسین در اشکال کپسول، قرص و سوسپانسیون (شکل مایع) تولید می شود.

این دارو پودر بلوری با رنگ سفید (کریستالهای سفید رنگ) و بی بو می باشد که در آب و n هگزان نامحلول بوده و در حلال های آلی نظیر متانول، اتانول، استونیتریل، کلرید متیلن و کلروفرم محلول می باشد. نوع بدون آب آن، دارای جرم مولکولی g.mol-1 984/748 با فرمول شیمیایی بسته C38H72N2O12 و ساختمان گسترده شیمیایی (شکل2-1) می باشد. اما جرم مولکولی کریستالهای آزیترومایسین دی هیدرات  (C38H72N2O12.2H2O) g.mol-1 02/785 بوده و نقطه ذوب آزیترومایسین دی هیدرات 126 درجه سانتی گراد است. دانسیته آن  g/cm318/1 و دارای نقطه جوش°C 1/822 در فشار mmHg760 می باشد (71).محلولیت آزیترومایسین در آب و در دمای 25 درجه سانتی گراد mg/L 09/7 یا g/mLμ 09/7  به صورت  تخمینی گزارش شده است (37 و 71).ارزش Log P o/w  (Poct/wat : Partition Coefficient)آزیترومایسین بدون آب در دمای 22 درجه سانتی گراد برابر 02/4 و pKa آن در دمای 25 درجه سانتی گراد برابر 74/8 (74/8 = pKa) گزارش شده است (52 و 72). چرخش ویژه نوری آزیترومایسین دی هیدرات ° (c = 1 in CHCl3)4/41[α]D26 − (71) و pH آزیترومایسین (mg/mL 2) در مخلوط متانول و آب (1:1) در محدوده 0/9 تا 0/11 می باشد.

2-1- مقدمه…………………………………………………………………………………………….. 60

2-2- خصوصیات فیزیکوشیمیایی……………………………………………………………………. 60

2-3- فارماکوکینتیک – دینامیک، مکانیسم اثر……………………………………………………… 62

2-4- متابولیسم………………………………………………………………………………………. 63

2-5- چگونگی مصرف…………………………………………………………………………………. 63

2-6- مسمومیت و درمان……………………………………………………………………………. 64

2-7- موارد منع مصرف و احتیاط……………………………………………………………………… 65

2-8- عوارض جانبی……………………………………………………………………………………. 65

2-9- تداخلات دارویی………………………………………………………………………………… 66

2-10- اشکال دارویی…………………………………………………………………………………. 67

فصل سوم : مواد و روش ها

در فصل پیش رو کلیه مواد و ابزار و دستگاه های مورد استفاده در این تحقیق، به همراه تمامی خصوصیات آنها شرح داده می شود. اکثر واکنشگر ها با گرید آنالیتیکال مورد استفاده قرار گرفته اند. آزیترومایسین دی هیدرات نیز با گرید(Pharmacopoeia grade; Certified Reference Material grade)  تهیه شد. همچنین روش های ساخت به همراه نسبت های ساخته شده همه فرمولاسیون ها به طور کامل بیان می شود، علاوه بر این مروری اجمالی نیز بر روی تست ها و روش های سنجش و آنالیز نمونه ها خواهیم داشت.

پلی اتیلن گلایکول با وزن زیر 1000 در دمای اتاق  به صورت مایع بوده در حالی که با وزن مولکولی بالاتر از 1000 به صورت جامد می باشند (76). گریدهای جامد به صورت فلس های خمیری تا مومی بی رنگ یا سفید رنگ و اندکی با بوی شیرین می باشند. پلی اتیلن گلایکول در اصل یک پلی اتر می باشد. نام شیمیایی آنα-hydro-ω-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl)  می باشد. شکل (3-1) ساختمان شیمیایی گسترده این پلیمر را نشان می دهد. تمامی گریدهای آن در آب محلول بوده و انواع جامد آن در استون، دی کلرومتان، اتانول و متانول کاملاً حل می شود. این پلیمرها در اتر و هیدروکربنهای آلیفاتیک اندکی محلول و در چربی و پارافین نامحلول می باشند. پلی اتیلن گلایکول ها در انواع مختلف اشکال دارویی اعم از تزریقی، خوراکی، موضعی و چشمی به عنوان حلال، پلاستی سایزر، پایه شیاف و پماد و لوبریفیان قرص و کپسول مورد استفاده قرار می گیرند.

سوربیتول یک قند ۶ الکلی با جرم مولکولی g.mol−1 17/182 است که آنرا از میوه های گیاه سوربوز اوکوپاریا (Sorbus aucparia) از خانواده روزاسه بدست می آورند. سوربیتول را به عنوان عامل مرطوب کننده (Humectant) و شیرین کننده بخصوص برای افراد مبتلا به مرض قند به کار می برند. سوربیتول در تجارت تحت عنوان سوربو (Sorbo) موجود است. سوربیتول با رنگ سفید، پودری جاذب رطوبت، به صورت گرانولی یا تکه های کوچک، دارای مزه شیرین است و فرم معمولی آن در °C۹۶ ذوب می شود. میزان شیرینی سوربیتول ۵۰ تا ۶۰ درجه است و نسبت به میزان شیرینی ساکارز (۱۰۰درجه) کمتر می باشد. در شکل پودری، سوربیتول دارای فعالیت آبی نسبتاً کمی است. سوربیتول در برابر حرارت مقاومت بسیار خوبی دارد. این ماده به عنوان ملین و نرم کننده استفاده می شود. مقدار حلالیت DSorbitol در محلول آبی (gr 100) کمتر از gr64 نمی باشد. سوربیتول در حال حاضر در مقیاس صنعتی توسط هیدروژناسیون دکستروز تولید می شود (76).

سوربیتول پودر شده بخاطر ایجاد حرارت منفی در محلول به مقدار Kj/gr (11۰- ) سرما ایجاد می کند. یک گرم سوربیتول حدوداً در mL ۰/۴۵ آب حل شده و در الکل، متانول و اسید استیک تقریباً حل می شود. سوربیتول بوسیله احیاء الکتروشیمیایی تهیه شده اما توده سوربیتول بوسیله هیدروژناسیون کاتالیتیکی گلوکز ساخته می شود سوربیتول در بدن مصرف شده و %۹۸ سوربیتول موجود در غذا هضم شده و %۲۱ باقیمانده دفع می شود این ماده سمی نمی باشد. سوربیتول و قندهای الکلی دیگر به آسانی در آب حل شده و دارای مزه شیرین می باشد فرمول ساختمانی گسترده سوربیتول به صورت زیر است:

3-1- مواد مورد استفاده……………………………………………………………………………….. 70

3-2- دستگاه ها و وسایل مورد استفاده…………………………………………………………….. 71

3-3- خصوصیات مواد جانبی مورد استفاده………………………………………………………….. 72

3-3-1- پلی اتیلن گلایکول (PEG)…………………………………………………………………….. 72

3-3-2- سوربیتول (Sorbitol)………………………………………………………………………….. 73

3-3-3- پلوکسامر(Poloxamer) ……………………………………………………………………… 74

3-3-4- سدیم لوریل سولفات (SLS) ……………………………………………………………….. 75

3-4- روش ها………………………………………………………………………………………… 77

3-4-1- آزمایش های صورت گرفته بر روی ماده اولیه آزیترومایسین……………………………. 77

3-4-2- تهیه پراکندگی های جامد آزیترومایسین…………………………………………………. 77

3-4-3- تهیه مخلوط های فیزیکی آزیترومایسین………………………………………………….. 79

3-4-4- ارزیابی خصوصیات فیزیکی پراکندگی های جامد و مخلوط های فیزیکی……………… 79

3-4-4-1- آزمون محلولیت وآزمون سرعت انحلال………………………………………………… 80

3-4-4-1-1- آزمون محلولیت……………………………………………………………………….. 82

3-4-4-1-2- بررسی سرعت انحلال دارو از نمونه های تهیه شده……………………………. 84

3-4-4-2- طیف سنجی مادون قرمز (IR)……………………………………………………….. 85

3-4-4-3- آنالیز حرارتی (DSC)……………………………………………………………………. 86

3-4-4-4- تفرق اشعه (XRD) X………………..ا………………………………………………… 86

3-4-4-5- میکروسکوپ الکترونی روبشی (SEM)………………………………………………. 87

برای دانلود رایگان قسمت های بیشتراز فایل به انتهای مطلب مراجعه کنید

فصل چهارم : بحث و نتایج

4-1- مقدمه……………………………………………………………………………………… 89

4-2- نتایج حاصل از بررسی خواص فیزیکی ماده اولیه آزیترومایسین…………………….. 89

4-2-1- آزمون محلولیت اشباع آزیترومایسین…………………………………………………. 89

4-2-2- آزمون سرعت انحلال آزیترومایسین………………………………………………….. 90

4-2-3- طیف IR آزیترومایسین…………………………………………………………………. 90

4-2-4- ترموگرام DSC آزیترومایسین…………………………………………………………….. 92

4-2-5- طیف XRD آزیترومایسین………………………………………………………………… 93

4-2-6- تصاویرSEM آزیترومایسین………………………………………………………………… 95

4-3- بررسی خصوصیات فیزیکی نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی در سیستم های دوتایی (دارو : حامل)………………………………………………………………………………………………  99

4-3-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی های جامد دوتایی متشکل از آزیترومایسین، گریدهای مختلف PEG و سوربیتول…………………………………………………………… 99

4-3-1-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 4000…………………………………………………..ا………………………………………. 100

4-3-1-2- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 6000………………………………………………………………………………………ا….. 101

4-3-1-3- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 8000………………………………………………………………………………ا………….. 103

4-3-1-4- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 12000………………………………………………………………………………….ا……… 104

4-3-1-5- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 20000………………………………………………………………………………ا………… 105

4-3-1-6- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و سوربیتول  و…………………………………………………………………………………….   107

4-3-1-7- بررسی کلی نتایج آزمون محلولیت اشباع سیستم های دوتایی (دارو : حامل)……………………………………………………………………………………………… 108

4-3-1-8- بررسی نتایج آزمون محلولیت فازی سیستم های دوتایی (دارو : حامل)………. 110

4-3-2- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی های جامد دوتایی متشکل از آزیترومایسین، گریدهای مختلف PEG و سوربیتول…………………………………………………………………………… 111

4-3-2-1- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و .PEG 4000   ا   ……………………………………………………………………………………………………….  112.

4-3-2-6- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و سوربیتول    ………………………………………………………………………………………………………….123

4-3-2-7- بررسی کلی نتایج آزمون انحلال در سیستم های دوتایی (دارو : حامل)………… 125

4-3-3- بررسی طیف مادون قرمز  (IR)نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000…….ا………………………………………. 129

4-3-4- بررسی طیف آنالیز حرارتی (DSC) نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000……ا……………………………………….. 133

4-3-5- بررسی طیف تفرق اشعه (XRD) X نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000…….ا……………………………………… 136

4-3-6- بررسی تصاویر SEM نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد حاوی آزیترومایسین و PEG 6000………….ا……………………………………………………………………………….. 140

4-4- بررسی خصوصیات فیزیکی نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی در سیستم های سه تایی (دارو : پلیمر : سورفکتانت)…………………………………………………………………………….. 145

4-4-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی های جامد سه تایی متشکل از آزیترومایسین، 6000 PEG و سورفکتانت………………………………………………………………………….. 146

4-4-1-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 و Poloxamer ا……………………………………………………………………………….. 146

4-4-1-2- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS…………ا……………………………………………………………………………… 147

4-4-1-3- بررسی نتایج کلی آزمون محلولیت اشباع سیستم های سه تایی (دارو : پلیمر: سورفکتانت)  ……………………………………………………………………………………………………       149

4-4-1-4- بررسی نتایج آزمون محلولیت فازی سیستم های سه تایی (دارو : پلیمر: سورفکتانت)…………………………………………………………………………………………….. 151

4-4-2- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی های جامد سه تایی متشکل از آزیترومایسین، PEG 6000 و سورفکتانت………………………………………………………………………………………….. 151

4-4-2-1- بررسی سرعت انحلال نمونه های  پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 وPoloxamer 407 ………..ا………………………………………………………………………….. 152

4-4-2-2- بررسی سرعت انحلال نمونه های  پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS…………………………………………………………………………………………..ا……….. 155

4-4-2-3- بررسی کلی نتایج آزمون انحلال در سیستم های سه تایی (دارو: پلیمر: سورفکتانت)………………………………………………………………………………………….. 158

4-4-3- بررسی طیف مادون قرمز (IR) نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS…..ا………………………………….. 161

4-4-3- بررسی طیف آنالیز حرارتی (DSC) نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS………ا…………………….. 164

4-4-5- بررسی طیف تفرق اشعه (XRD) X نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS……..ا………………………… 169

4-5- نتیجه گیری کلی…………………………………………………………………………….. 178

پیشنهادات…………………………………………………………………………………………… 183

منابع………………………………………………………………………………………………….. 184

 

Abstract

Azithromycin is an Azalide, a subclass of Macrolide antibiotics. Azithromycin is one of the world’s best-selling antibiotics. Azithromycin is used to treat or prevent certain bacterial infections, most often those causing middle ear infections, strep throat, pneumonia, typhoid, bronchitis and sinusitis. Azithromycin is generally used orally for the treatment of certain types of skin infections, typhoid, sore throat (pharyngitis, tonsillitis, laryngitis) and nosocomial infections. Macrolide antibiotics as Azithromycin are bacteriostatic agents that inhibit protein synthesis by binding reversibly to the 50s ribosomal subunits of sensitive organisms. Azithromycin is very active against M. catarrhalis, P. multocida, Chlamydia spp., M. pneumoniae, L. pneumophila, B. burgdorferi, Fusobacterium spp., and N. gonorrhoeae. Azithromycin has enhanced activity against M. avium-intracellulare, as well as against some protozoa (e.g., Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, and Plasmodium spp. Its unique feature is an excellent activity against Chlamydia trachomatis. Now, this antibiotic is the world’s most widely consumed. Azithromycin is a poorly water-soluble drug, thus has low bioavailability. In order to increase of the solubility and dissolution rate of the poorly soluble drugs and consequently, increase in the bioavailability of them, could be applied various techniques. One of these techniques is “Solid Dispersion”. On the basis of these considerations, defined Solid Dispersion as “the dispersion of one or more active ingredients in an inert excipient or matrix, where the active ingredients could exist in finely crystalline, solubilized, or amorphous states. The aim of the present study is improving the physicochemical properties and increasing the solubility and dissolution rate of Azithromycin using solid dispersion systems. The binary solid dispersion systems using Azithromycin and five molecular weight of PEG (PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 12000, PEG 20000) and Sorbitol in various drug–to–carrier weight ratios were prepared utilizing solvent evaporation method.In Next phase, the selected sample of binary systems were used to prepare ternary systems and solvent evaporation method was used again, including (Drug : Polymer : Surfactant), and saturation solubility and dissolution rate of all samples was studied. The drug initial powder and selected samples prepared under various experimental infrared spectroscopy (IR), thermal analysis (DSC), XRay diffraction (XRD) and images of Scanning Electron Microscopy (SEM) were studied. According to the results, with five molecular weight PEG and sorbitol, the solubility and dissolution rate of Azithromycin in binary solid dispersion systems compared to the corresponding physical mixture of drug significantly increased. The best result using Azithromycin and PEG 6000 with (1:7) weight ratio across all binary samples, respectively. This sample had the best solubility and dissolution rate. All ternary solid dispersions improved the dissolution rate of Azithromycin, but the best result was obtained in the dispersion of (Azithromycin : PEG 6000 : SLS) with a weight ratio of (1:5:2).DSC and IR studies showed that neither carriers nor drug underwent any structure modification and chemical reaction during the applied preparation method. Based on XRD studies, although a fraction of drug was changed from crystalline to amorphous form during the preparation procedure.SEM images showed that large amounts of the drug to form a network polymer surround. But reduction in particle sizes and aggregation, as well as, higher solubility were considered as the main causes of increased drug dissolution rate.In conclusion, the solid dispersion method could be considered as an appropriate technique to improve the solubility and dissolution rate of Azithromycin is an appropriate use of surfactants, carriers can have a positive effect.



بلافاصله بعد از پرداخت به ایمیلی که در مرحله بعد وارد میکنید ارسال میشود.


فایل pdf غیر قابل ویرایش

قیمت25000تومان

خرید فایل word

قیمت35000تومان