انتخاب صفحه

 فهرست مطالب

فصل اول : مقدمه

صرع یک اختلال پیچیده عصبی می‌باشد که 1 تا 2 درصد از کلّ جمعیت جهان را مورد تأثیر قرار داده است. عفونت‌های سیستم عصبی مرکزی، شوک عاطفی، اختلالات متابولیک، الکل، تومورهای مغزی و مشکلات عروقی مغز از مهمترین عوامل زمینه‌ساز صرع هستند. صرع معمولاً قابل کنترل اما غیر قابل درمان است(Cascino, 1994) . تشنج مشخّصه اصلی صرع است و بیانگر فعّالیت نورونی غیر­طبیعی و بیش از حدّ مغز می­باشد که با یک الگوی خودبخودی، تکرار شونده و غیر قابل پیش‌بینی بروز می­کند (Stafstrom, 2003). البته، تشنجی را مشخّصه صرع می‌دانیم که بدون عامل برانگیزنده خاصّی مثل افت قند خون و تب ظاهر شود.

1-2- طبقه­ بندی تشنج­های صرعی

طبقه­بندی تشنج­های صرعی در سال 1981 توسط اتّحادیه بین­المللی مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma, 2004). این طبقه­بندی بر اساس بیان بالینی تشنج و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنج­ها به دست آمده است. تقسیم­بندی عمده در این طبقه­بندی شامل تشنج­های جزئی و فراگیر است. در تشنج­های جزئی، تخلیه­های الکتریکی غیر­طبیعی در ناحیه­ای موضعی از مغز شروع می­شوند. علائم، وابسته به آن بخشی از مغز است که تحت تأثیر قرار می­گیرد. این تخلیه­ها ممکن است موضعی باقی بمانند، یا ممکن است به سایر نقاط مغز گسترش یابند و تشنج­ها فراگیر شوند (تشنج­های فراگیر ثانویه[1]). در تشنج­های فراگیر، تشنج­ها در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع می­شوند. تشنج­های جزئی بیشتر در این چارچوب شرح داده می­شوند که اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار نگیرد تشنج ساده[2] و اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار گیرد تشنج پیچیده[3] نامیده می­شود. تشنج­های فراگیر بیشتر بر اساس اینکه به چه شیوه­ای بدن را تحت تأثیر قرار می­دهند توصیف می­شوند، با این حال در همه آن­ها از دست دادن هوشیاری وجود دارد. این­ها شامل تشنج­های غائب[4]، میوکلونیک و تونیک – کلونیک می­باشند (Morimoto et al., 2004). تشنج ژنرالیزه از نوع غائب که در اصل “Petit mal” نامیده می­شود، یکی از چندین نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان”little illness” معرفی شد (Daly, 1968).

از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غائب هستند. این اختلال عصبی در بین کودکان 5 تا 15 ساله که زمینه قوی ژنتیکی برای ابتلا به این بیماری را دارند شایع­تر است. این بیماری به واسطه دوره­های کوتاه ناخودآگاهی که در آن هوشیاری مختل می­شود مشخص شده است. صرع غائب، فاقد دوره­های تشنج شدید بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافی به صورت دوره‌ای از فعالیت نورونی هماهنگ و یک الگوی اسپایک و امواجی با فرکانس تقریبی سه هرتزی مشخص می­شود. تحریک­پذیری بیش از حدّ قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولّد الگوی ریتمی شاخص صرع غائب در حلقه تالاموکورتیکال است که در آن دوره­های فعالیت انفجاری ریتمیک، حاصل اختلال در فعالیت نورون­های گابائرژیک هسته­های تالاموکورتیکال است که کانال­های کلسیمی نوع  Tبا آستانه پایین یک نقش مرکزی در ایجاد این الگو ایفا می­کنند (Coulter et al., 1989).جهش در زیر واحد γ2 رسپتورهای  GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود. نتیجه‌اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط رسپتور GABAA میانجی‌گری می­شود و این امر مرتبط با صرع غائب در کودکان است (Mcdonald et al., 2010).     به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غائب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری موردنیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غائب شامل والپروات سدیم[5]، اتوسوکسیماید[6] و لاموتریژین[7]  است (Matricardi et al., 2014).

1-3- مکانیسم تشنج­های صرعی

 تشنج­ها با مکانیسم­های متعدّدی ایجاد می­شوند و با وجود تحقیقات گسترده در زمینه صرع و تشنج، در حدود 75 درصد موارد دلایل ایجاد تشنج هنوز روشن نیست. با این حال، اصولاً تشنج­ها زمانی به وجود می­آیند که تعادل بین تحریک و مهار مختل شود. بنابراین به طور معمول کنترل­هایی وجود دارند که از تخلیه بیش از حدّ پتانسیل عمل توسط نورون­ها جلوگیری می­کنند، همچنین مکانیسم­هایی وجود دارند که شلیک نورونی را تسهیل می­کنند، به طوری که سیستم عصبی می­تواند به طور مناسب کار کند. تعادل تحریک و مهار جهت کنترل فعالیت نورون­ها در سیستم عصبی ضروری است و اختلال در مکانیسم­های مهار یا تقویت مکانیسم­های تسهیل کننده تحریک می­توانند سبب تشنج شوند(Scharfman, 2007).

عدم تعادل بین تحریک و مهار در شرایط صرعی ممکن است از تغییر فعالیت ذاتی برخی نورون­ها و یا از تغییرات سیناپسی ناشی شود. تغییر در عملکرد نوروترنسمیترهای گلوتامات و گابا، بیش از سایر نوروترنسمیترها در پاتوژنز صرع مشارکت دارند. گلوتامات نوروترنسمیتر تحریکی عمده در مغز پستانداران است که در ترمینال­های پیش­سیناپسی از گلوتامین توسط گلوتامیناز فعّال شده با فسفات[8]، همچنین از 2- اگزوگلوتارات توسط گلوتامات دهیدروژناز
2- اگزوگلوتارات آمینوترانسفراز سنتز می­شود (Meldrum et al., 1999). عمل سیگنالینگ گلوتامات در غشای نورونی، از طریق ماکرومولکول­های گیرنده­های تخصص یافته میانجی می­شود. اتصال گلوتامات به محل­های خاص روی مولکول گیرنده­اش سبب تغییر کنفورماسیون می­شود که جریانات یونی یا آبشارهای انتقال سیگنال را در نورون شروع می­کند.گابا، مهمترین نوروترنسمیتر مهاری در مغز پستانداران، نقش مهمّی را در مدولاسیون تحریک پذیری نورونی بازی می­کند. علاوه بر این، گابا در تکوین اوّلیه مغز شرکت می­کند و تعیین‌کننده مهم عملکرد عصبی– رفتاری است. گابا توسط آنزیم L– گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز[9] از گلوتامات سنتز می­شود (Badawy et al., 2009). اثرات فیزیولوژیک گابا توسط سه دسته از گیرنده­ها میانجی می­شود. گیرنده­های یونوتروپیک گابا A و گابا C و گیرنده­های متابوتروپیک گابا B. گیرنده­های گابا A و C، کانال­های یونی دریچه‌دار لیگاندی هستند که نورون­ها را توسط افزایش رو به داخل کنداکتانس کلر هایپرپلاریزه می­کنند و اثر مهاری سریعی دارند. گیرنده گابا A به صورت پس­سیناپسی روی دندریت­ها، غشای سوماتیک و بخش اوّلیه آکسون قرار دارد. گیرنده­های گابا B گیرنده­های لینک شده به G- پروتئین­ها هستند که نورون ها را توسط افزایش دادن کنداکتانس پتاسیم و مهار ورود کلسیم هایپرپلاریزه می­کنند و اثر مهاری آهسته­ای دارند. این گیرنده­ها روی هر دو پایانه­های آکسون مهاری و تحریکی قرار دارند (Delorenzo et al., 2005).

1- مقدمه……………………………………………………………………… 2

1-1- صرع………………………………………………………………………. 2

1-2- طبقه­بندی تشنج­های صرعی…………………………………………. 2

1-3- مکانیسم تشنج­های صرعی…………………………………………… 4

1-4- کانال­های یونی دخیل در صرع……………………………………………5

1-4-1-  کانال­های کلسیمی T- Typeا………………………………………. 6

1-5- داروهای کنترل صرع……………………………………………………. 7

1-5-1-  مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید…………………………………. 8

1-6-  مکانیسم­های اساسی عوارض جانبی داروهای ضدصرع در دوران جنینی. 9

1-7- افسردگی…………………………………………………………….. 10

1-7-1- ارتباط صرع و افسردگی…………………………………………… 11

1-7-2-  علل بروز…………………………………………………………… 11

1-7-3- ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع………………. 12

1-7-4- داروهای ضدصرع و رفتارهای شبه افسردگی…………………… 14

1-7-5-  نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی…………………………… 14

1-8- فلوکستین…………………………………………………………….. 15

1-8-1- تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکستین…………………… 16

1-9- هسته سجافی پشتی……………………………………………… 18.

1-9-1- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی……………………. 18

1-10- اضطراب……………………………………………………………… 19

1-10-1- نواحی مغزی دخیل در اضطراب……………………………….. 19

1-11- مرگ سلولی……………………………………………………….. 20

1-12- آپاپتوز …………………………………………………………………21

1-12-1-  نقش آپاپتوز…………………………………………………….. 22

1-13- کاسپازها …………………………………………………………..22

1-13-1-  انواع کاسپازها …………………………………………………23

1-13-2- کاسپاز 3…………………………………………………………. 23

پرفیوژن

پرفیوژن

برای دانلود رایگان قسمت های بیشتراز فایل به انتهای مطلب مراجعه کنید

فصل دوم : مروری بر تحقیقات گذشته

عوامل عفونی، داروها و هورمون­ها در میان فاکتورهای فیزیکوشیمیایی، ممکن است باعث ایجاد آشفتگی در رشد و نمو مغز شوند (Manent and Represa, 2007). قرار گرفتن در معرض داروهای ضدصرع در دوران جنینی، با اثرات متنوّع بر روی رشد و نمو سوماتیک، شناختی و رفتاری همراه است (Bath and Scharfman, 2013).فعّالیت تحریکی سلول­های عصبی، نقش مهمّی در برقراری شبکه­ی پیچیده اتصالات در سیستم عصبی ایفا می­کند. داروهای ضدصرع با عملکردNeuronal suppression”” احتمال وقوع فعّالیت تشنجی را از طریق سرکوب فعّالیت تحریکی سلول­های عصبی، در طول دوره رشد و نمو کاهش می­دهند. با این سرکوب، اثری منفی بر جنبه­هایی از رشد مغزی گذاشته و این اثرات در طولانی مدت منجر به اختلالات شناختی- رفتاری می­شود.

طبق مطالعات انجام شده، مکانیسم اساسی اثر احتمالی داروهای ضدصرع در دوران جنینی، ایجاد رادیکال‌های آزاد و شکل‌گیری اپوکسید، ایسکمی و هیپوکسی، اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، آپاپتوز نورونی وسرکوب نورونی می‌باشد که باعث اختلال در نمو عصبی و در نهایت بروز نقص‌های فانکشنال رفتاری– شناختی می‌شود. مکانیسم‌های اثرات رفتاری و آناتومیکی با هم تفاوت دارند، زیرا به نظر می‌رسد که بالاترین خطر نقص‌های آناتومیکال، در سه ماهه اوّل که جنین در معرض داروها قرار می‌گیرد حاصل شود، اگرچه خطر بالاتر برای نقص‌های رفتاری به دلیل قرار گرفتن در معرض داروهای ضدصرع در سه ماهه سوّم باشد. در زنان مبتلا به صرع، خطر عوارضی مانند پره اکلامپسی، خونریزی جفت و زایمان زودرس، تقریباً ۳ برابر و خطر مرگ و میر پری‌ناتال ۲ برابر است. طبق مطالعات انجام شده، کودکانی که در دوران جنینی در معرض داروهای ضدصرع قرار می­گیرند، در مقایسه با جمعیت عمومی، دوتا سه برابر بیشتر ناهنجاری های عمده را نشان می‌دهند (Meador et al., 2007). قرار گرفتن در معرض داروی ضدصرع والپروات سدیم ((GABA-acting drugs در دوران جنینی، باعث وقفه در لامیناسیون ناحیه CA1 هیپوکمپ و پراکندگی‌های عصبی در این منطقه و زمینه‌ساز بروز ناهنجاری می‌شود (Manent et al., 2007). در سال ۱٩۷۷ در یک سری پژوهش، روزانه به تعدادی نوزاد Rat درطول دوره رشد جهشی مغز از طریق کانوله‌گذاری به داخل معده، مقدار مشخصی داروی فنوباربیتال خورانده شد، با وجود اینکه وزن بدن نوزادان در حد طبیعی بود، امّا با وقفه مشخّص در رشد اوّلیه مغز[1] مواجه بودند. دریافت فنوباربیتال در دوران پری‌ناتال، با تخریب سلول‌های عصبی بزرگ در هیپوکمپ و مخچه باعث کاهش وزن مغز، اختلال در کنترل زمان‌بندی شده رفتار، توسعه رفلکس‌ها، یادگیری‌های فضایی و کاهش سطح کاتکول آمین مغز می‌شود. در یک بررسی با آنالیز روی هیپوکمپ و مخچه موش­­هایی که درروزهای ۱۵تا ۲۲ بعد از تولّد در معرض فنوباربیتال قرار گرفته بودند به این نتیجه رسیدند که به دلیل اثر دارو روی آنزیم‌های استیل‌کولین استراز و پسودوکولین استراز که در هیپوکمپ و مخچه، درگیر در انتقال کولینرژیک و توسعه عصبی هستند، باعث اختلال در عملکرد این آنزیم‌ها و در نهایت کاهش وزن هیپوکمپ و مخچه می­شود. در دوران حاملگی و نوزادی قرار گرفتن در معرض فنی توئین باعث تأخیر در نمو عصبی و اختلال در یادگیری فضایی، هماهنگی حرکتی، بیش‌فعّالی و آسیب به غشاهای عصبی در هیپوکمپ می­شود. عمده­ترین عوارض جانبی داروهای ضدصرع خواب­آلودگی، سرگیجه، سردرد، تغییرات ­رفتاری، دوبینی، کاهش تمرکز، حالت تهوّع و استفراغ است (Katzung and Treuors, 2010).عوارض جانبی درمان با چند دارو بخصوص در دوران حاملگی و اوایل تولّد، نسبت به داروهایی که بصورت تک دارو مصرف می­شوند بر روی قدرت شناخت یا ادراک بیشتر است (Adab et al., 2004) . داروهای ضدصرع، خطر ابتلا به اختلالات شناختی[2] را در مراحل بعدی زندگی افرادی که در دوران جنینی در معرض داروهای ضدصرع بودند افزایش می­دهد (Meador et al., 2007).

تصویر برداری MRI افراد جوان سالم که در دوران جنینی در معرض داروهای ضدصرع بودند، باعث تغییرات مورفولوژیک ظریف در ماده خاکستری به صورت کاهش حجم منطقه­ای از ماده خاکستری بافت عصبی، از جمله نواحی از هسته عدسی شامل پوتامن و پالیدوم به صورت دوطرفه و همچنین در هیپوتالاموس و هسته­های قاعده­ای می­شود (Ikonomidou et al., 2007).قرار گرفتن در معرض والپروات سدیم در دوران جنینی در اغلب موارد، اثرات منفی مداومی بر عملکردهای شناختی و احساسی در فرزندان دارد. به این صورت که قرار گرفتن در معرض والپروات، با 7 تا 8 برابر افزایش بروز اختلالات طیف اوتیسم در مقایسه با جمعیت کنترل و تأخیر در رشد مرتبط است (Nadebaum et al., 2011).

کودکانی که در دوران جنینی در معرض والپروات سدیم قرار می­گیرند، مشکل سازگاری با برنامه­های جدید، کمبود توجّه و خلق و خوی افسرده دارند و همچنین در این افراد به صورت جدّی نیاز به گفتار درمانی مشاهده می­شود (Nadebaum et al., 2011).نوزاد موش­های صحرایی که در روزهای 15 تا 22 بعد از تولد درمعرض فنوباربیتال قرار می­گیرند در دوران نوجوانی با کاهش عملکرد حیوان در ارتباط با رفتارهایی که مرتبط با هیپوکمپ هستند روبه رو می­شوند. در این دوران فعالیت آنزیم استیل کولین استراز که درگیر در انتقال کولینرژیک و تکوین عصبی است در کل هیپوکمپ به صورت قابل توجهی کاهش می­یابد. قرار گرفتن در معرض فنوباربیتال در دوران قبل از تولد، باعث کاهش وزن مغز، اختلال در شکل­گیری رفلکس­ها، کنترل زمان­بندی رفتار، اختلال در یادگیری فضایی و اختلال در سطح کاتکول آمین مغز می­شود (Yanai et al., 1989). قرار گرفتن در معرض غلظت­های متوسط از فنوباربیتال در طول هفته آخر بارداری در روزهای 14 تا 20 در نوزاد موش منجر به بیش فعالی و اختلال در فعالیت Open field (Middaugh et al., 1981) و در نیمه دوم دوران بارداری منجر به اختلال در حافظه کاری و یادگیری فضایی و تأخیر در شکل­گیری رفتار شنا می­شود (Vorhees et al., 1990).

2- مرروی بر تحقیقات گذشته………………………………………………………….. 11

2-1- اثرات جانبی دریافت داروهای ضدصرع بر تکوین و عملکرد مغز……………….. 11

2-2-  عوارض مصرف اتوسوکسیماید و سایر مهارکننده­های کانال­های کلسیمی….. 14.

2-3- هدف…………………………………………………………………………………. 16

تست اسمیر

تست اسمیر

فصل سوم : مواد و روش­ها

موش­های صحرایی سفید آزمایشگاهی(Rat)  از نژاد ویستار با وزن 180 تا 220 گرم از مؤسسه سرم سازی رازی تهیه شده و در اتاق حیوانات بخش زیست­شناسی با دمای 2±22 درجه سانتیگراد و سیکل 12 ساعت روشنایی و 12 ساعت تاریکی نگهداری شدند. آب و غذا به میزان کافی در اختیار موش­ها قرار داشت. برای جفت­گیری دو موش صحرائی ماده جوان با یک موش صحرائی نر در یک قفس قرار می­گرفت. به منظور اطمینان از باردار بودن ماده­ها هر روز تست اسمیر از واژن موش گرفته می­شد. جهت تست اسمیر از موش ماده­ای که برای جفت­گیری در کنار موش نر قرار گرفته بود بوسیله قطره چکان نمونه واژینال تهیه و به لام حاوی یک قطره آب منتقل می­شد. بعد از خشک شدن نمونه، برای فیکس شدن نمونه، روی آن الکل ریخته و صبر می­کنیم تا خشک شود. و بعد روی نمونه گیمسا ریخته و ٢٠ دقیقه رنگ گیمسا را روی نمونه نگه می­داریم تا کاملا رنگ بگیرد و بعد رنگ را شسته و نمونه را زیر میکروسکوپ مشاهده می­کنیم. در صورت مشاهده اسپرم، حاملگی تأیید می­شد. پس از بررسی میکروسکوپی و در صورت تشخیص حامله بودن، موش حامله از بقیه جدا شده و در قفس مجزا نگهداری می­شد. این روز به عنوان روز صفر حاملگی در نظر گرفته ­می­شد.روز 15 بارداری، موش­های صحرایی ماده وزن شده و به صورت کاملاً تصادفی برای تیمار در یکی از گروه­های مورد مطالعه انتخاب می­شدند. موش­های صحرایی ماده حامله به سه گروه تقسیم شدند. مادران گروه­ کنترل در کل دوران حاملگی و شیر­دهی آب معمولی دریافت می­کردند. گروه شاهد از شروع روز پانزدهم حاملگی تا پایان روز هفت بعد از زایمان میزان 40 میلی­گرم بر کیلوگرم ساخارین در روز به صورت محلول در آب معمولی دریافت می­کردند. گروه آزمایش از روز پانزدهم حاملگی تا پایان روز هفت بعد از زایمان میزان 20 میلی­گرم بر کیلوگرم در روز داروی اتوسوکسیماید به همراه 40 میلی­گرم بر کیلوگرم ساخارین در روز را به صورت محلول با آب دریافت می­کردند. از شروع روز پانزدهم مادران باردار گروه شاهد و آزمایش با احتیاط کامل به صورت یک روز در میان وزن می­شدند. و میزان محلولی را که طی یک شبانه روز بایستی دریافت کنند تعیین کرده و در طی روز میزان محلول مصرفی به صورت متناوب به وسیله استوانه مدرج برحسب میلی­لیتر سنجیده شده پس از دریافت میزان مناسب، در ادامه روز آب معمولی در اختیار مادران قرار می­گرفت. تقریبا 21 روز بعد از شروع بارداری، موش صحرایی حامله زایمان می­کند که روز اول زایمان را روز صفر تولد در نظرگرفته و فردای آن، به عنوان روز اول پس از تولد ثبت می­شد. در روز اول پس از تولد در صورتی که تعداد نوزادان بیش از 8 سر بود تعداد 8 سر به صورت تصادفی انتخاب شده و بقیه پس از بیهوشی عمیق قربانی می­شدند. مادر و نوزادها به طور یک روز درمیان وزن می­شدند تا میزان محلول ساخارین و اتوسوکسیماید- ساخارین دریافتی تا روز 7 بعد از تولد مشخص شود.در روز 9 پس از تولد از بین نوزادان هر مادر یک نر و یک ماده جهت پرفیوژن ترنس­کاردیال و مطالعه مرگ نورونی آپاپتوتیک در هسته سجافی پشتی استفاد می­شدند. نوزادان باقی مانده در روز 25 پس از تولد از مادر جدا می­شدند و در روز 40 پس از تولد زاده­های نر و ماده از هم تفکیک می­شدند. از روز 60 بعد از تولد آزمون اضطراب در ماز بعلاوه مرتفع و شنای اجباری بر روی موش­های صحرایی انجام می­شد.

3- مواد و روش­ها…………………………………………………………………… 56

3-1- مواد مورد نیاز………………………………………………………………… 56

3-2- وسایل و دستگاه­ها…………………………………………………………. 57

3-3- روش انجام کار………………………………………………………………. 57

3-4- آزمون حرکتی Open field. ا………………………………………………59

3-5- ماز بعلاوه مرتفع………………………………………………………….. 61

3-6- آزمون شنای اجباری……………………………………………………… 62

3-7- آماده­سازی محلول­های پرفیوژن…………………………………………. 64

3-7-1- پرفیوژن و خارج کردن مغز از جمجمه…………………………………. 64

3-7-2- برش‌گیری……………………………………………………………… 65

3-7-3- ایمونوهیستوشیمی………………………………………………….. 66

3-7-4- مطالعه میکروسکوپی…………………………………………………. 67

3-8- آنالیز آماری………………………………………………………………….67

دستگاه ماز بعلاوه مرتفع

دستگاه ماز بعلاوه مرتفع

فصل چهارم : نتایج

4- نتایج……………………………………………………………………………. 69

4-1 مطالعه فعالیت حرکتی. …………………………………………………….69

4-2- اضطراب…………………………………………………………………….. 71

4-3- تأثیر دریافت اتوسوکسیماید بر آزمون شنای اجباری…………………… 72

4-4- اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره­ی تکوین بر ناحیه­ی سجافی پشتی………………. 78

ساختار مولکول اتوسوکسیماید

ساختار مولکول اتوسوکسیماید

برای دانلود رایگان قسمت های بیشتراز فایل به انتهای مطلب مراجعه کنید

فصل پنجم : بحث و نتیجه­گیری

تعداد دفعات عبور از خطوط موش­های نر و ماده گروه دریافت کننده ساخارین نسبت به گروه کنترل، افزایش معنی­داری را نشان داد. تعداد دفعات عبور موش­های ماده گروه دریافت کننده اتوسوکسیماید از خطوط نسبت به گروه کنترل، افزایش معنی­داری را نشان داد.براین اساس بنظر می­رسد دریافت ساخارین در دوره جنینی میزان فعالیت حرکتی پایه در دوره بلوغ را افزایش می­دهد در حالی که دریافت همزمان اتوسوکسیماید این اثر را تا حدودی تعدیل کرده و در موش­های نر به حدود کنترل می­رساند.دریافت میزان بالای ساخارین با بروز سرطان مثانه در موش صحرایی ارتباط داده شده ولی چنین تأثیری در مورد انسان گزارش نشده است (Schoenig et al., 1985). تاکنون اثرات ناشی از دریافت ساخارین بر عملکردهای رفتاری در مدل­های آزمایشگاهی و یا انسان گزارش نشده است.  نتایج بدست آمده نشان داد دریافت اتوسوکسیماید در دوره جنینی مدت زمان حضور در بازوی باز را بطور معنی­داری تنها در موش­های ماده نسبت به گروه کنترل و شاهد کاهش می­دهد که نشان­دهنده افزایش اضطراب در این موش­ها می­باشد.در روز نخست آزمون شنای اجباری زمان بی­حرکتی در موش­های نر از گروه اتوسوکسیماید در مقایسه با گروه­های شاهد و کنترل کمتر بود که نشان­دهنده کاهش شاخص افسردگی در این موش­ها می­باشد. در روز دوم آزمون این تفاوت بین موش­های نر از سه گروه مشاهده نشد، که نشان می­دهد دریافت فلوکستین می­تواند عامل ایجاد تفاوت بین گروه تیمار با گروه­های شاهد و کنترل را جبران نماید.

5- بحث و نتیجه­گیری……………………………………………………………… 83

منابع و مأخذ………………………………………………………………………. 86

ساختار مولکول فلوکستین

ساختار مولکول فلوکستین

 

Abstract

Long-term use of antiepileptic drugs elicit various side effects in epileptic patients and also in children whose mothers take antiepileptic drugs during pregnancy and early postnatal period to relieve seizures. Ethosuximide is the preferred drug for absence seizures which acts mainly through inhibition of T-type calcium channels. In the current study we have examined the lasting effects of exposure to ethosuximide during late gestational and early postnatal period on cognitive performance, affective state and neuronal apoptosis within dorsal raphe nucleus. Pregnant female rats were divided into three groups. In control group, mothers received tap water through pregnancy and lactation period. In sham group, mothers received saccharine (40mg/kg/day) dissolved in tap water between embryonic day 15 (E15) and postnatal day 7 (PND7). Mothers in treatment group received ethosuximide (20mg/kg/day) and saccharine (40mg/kg/day) dissolved in tap water in the same period. On PND9, one male and one female from each litter were used for immunohistochemical evaluation of caspase-3 in dorsal raphe nucleus. We employed open field activity test, elevated plus maze (EPM) test and forced swim test (FST) to study basic motor activity, depression and anxiety, respectively. Behavioral tests started on PND60. In both sham and treatment group the motor activity was higher than control group, although this effect was not significant for male rats in treatment group. In EPM, ethosuximide decreased the total time in open arms only in female rats, showing higher anxiety in treatment group versus control group. In FST, the immobility time of male rats from treatment group was significantly less, and the number of dives was more than control rats.  Three intraperitoneal administrations of selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine (10 mg/kg) over 24-h period prior to a second FST eliminated the difference between treatment group and control group. In treatment group of both sexes a significant decrease of caspase-3 expressing neurons of DRN was observed suggesting a decline in neuronal apoptosis. In conclusion, our findings show that developmental exposure to therapeutic concentration of ethosuximide can alter the behavioral indices of anxiety and depression in adult rats. It seems taht saccharine may also have interactions to the observed effects through its modulatory action on motor activity. The reduction of cellular apoptosis in DRN at the end of treatment procedure could be mechanistically involved to the lasting effects on behavioral abnormality, which require further studies.



بلافاصله بعد از پرداخت به ایمیلی که در مرحله بعد وارد میکنید ارسال میشود.


فایل pdf غیر قابل ویرایش

قیمت25000تومان

خرید فایل word

قیمت35000تومان